[发明专利]阿德福韦单酯及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及9-[2-[(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基] 乙基]腺嘌呤(简称阿德福韦单酯)的合成方法，更具体的说是阿德福韦单酯及其制备方 法。

背景技术

乙型肝炎仍然是威胁健康的全球性问题。每年约有120万人死于乙型肝炎及其相 关疾病，慢性乙肝携带者占全球人口的5％。目前有两种基本方式治疗慢性乙型肝炎，一 种是免疫激活治疗如干扰素，另一种是抑制病毒复制药物，如已经上市的阿德福韦酯， 其商品名为代丁。

阿德福韦酯是目前世界公认的乙肝抗病毒一线用药之一，具有较广的抗病毒作用， 包括乙型肝炎病毒(HBV)，人体免疫缺陷病毒(HIV)和疱疹病毒，并具有长效、强效 的抗病毒复制和独特的抗耐药性。在抗HBV方面，阿德福韦与其他抗病毒药相比，其特 点是对临床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐药病毒，目前还没有发现对阿德福韦耐 药的变异株。面对各种抗HBV药物日益增加的耐药性，这一特点具有很大的临床价值。

阿德福韦酯在体内可以快速的转化为阿德福韦，发挥疗效。但阿德福韦酯由于其理 化稳定性差，易发生水解，脱掉一个酯化基团，生成阿德福韦单酯和阿德福韦，使得产 品的质量发生变化，降低了口服生物利用度。因此，制备出纯度高的阿德福韦单酯作为 监控检测的对照物，监控阿德福韦酯中阿德福韦单酯的含量，对控制药品质量来说是十 分重要的。

关于阿德福韦单酯的制备方法已有相关的文献报道，例如中国专利：200710009159.X 公开了一种阿德福韦单酯的制备方法及其含量检测方法；其熔点为228-230℃(分解点)。 中国专利：200610129786.2也公开了阿德福韦单酯的制备方法。在前人研究的基础之上， 本发明人在实验中意外地发现阿德福韦单酯新的晶体，不同于已知专利公开的晶体，为 一种新的结晶形态。其熔点为188-192℃。

众所周知，化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的特性。结构相同的 分子，结晶成分不同的固体形式，称为同质多晶型物质。不同的晶体具有不同的晶格能， 由此其在固态时展示出不同的物理性能。本发明通过X射线衍射获得了阿德福韦单酯的 X射线衍射图谱。

发明内容

本发明是通过采用纯水或水溶性溶剂，对阿德福韦酯粗品进行重结晶发现了流动性 好，稳定性高的阿德福韦单酯新晶体，从而完成了本发明。

本发明的一个目的在于提供一种阿德福韦单酯晶体，其质量优良，HPLC归一法纯度 可达99％以上。

本发明的另一个目的是提供阿德福韦单酯的制备方法。为实现上述目的，本发明提 供了如下的技术方案：

一种阿德福韦单酯，其特征在于所述的阿德福韦单酯使用Cu-Kα辐射，以度2θ表 示的X-射线粉末衍射光谱在3.60、3.96、6.00、12.66、13.20、14.38、15.40、15.80、 16.26、16.78、17.84、18.10、18.60、19.84、20.74、24.28、24.56、26.42、28.70 有峰；熔点188-192℃。

本发明所述阿德福韦单酯包括两种制备方法：

其一：称取一定量的阿德福韦酯加入到纯水中，搅拌升温至45℃，加入弱碱，维持 PH＝8-9，继续搅拌10-15小时，在30-60℃的温度下，减压浓缩，然后加入极性溶剂，搅 拌2小时，冷却，析出白色固体，熔点188-192℃；其中纯水的加入量为阿德福韦酯重量 的400-500倍。

其二：将阿德福韦酯溶于水溶性溶剂中，搅拌升温至45℃，加入弱碱，维持PH＝8-9， 搅拌10-15小时，减压浓缩，加入极性溶剂，搅拌2小时，过滤得到阿德福韦单酯，熔 点188-192℃；其中水溶性溶剂的加入量为阿德福韦酯重量的8-12倍。

本发明所述的水溶性溶剂指的是乙腈：纯水为1∶1的混合溶剂。

本发明所述的阿德福韦单酯制备方法，其中的弱碱为三乙胺、二乙胺、氨水、碳酸 氢钠、碳酸氢钾或碳酸钠；极性溶剂为甲醇、二氯甲烷、氯仿或丙酮。