[发明专利]4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1,3-噻嗪及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的化合物及其制备方法和应用，具体是4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪及其制备方法和应用。

背景技术

世界卫生组织于2010年2月26日发布的2009年甲型H1N1流感全球情况最新报告，全球至少已有213个国家和地区的16226例病人死于这场大流感。神经氨酸酶(NA)抑制剂是抗新型流感病毒的第一线药物。神经氨酸酶(NA)抑制剂有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir等类型化合物，其中Oseltamivir应用广泛。但一些研究已发现Oseltamivir对一些病毒株产生了耐药性。针对神经氨酸酶NA活性位点SA和430-Cavity设计的化合物目前鲜有报道，计算机模拟的NA双活性位点SA和430-Cavity的抑制剂327704和117079，均是通过N原子将针对SA和430-Cavity的基团连接起来，化合物327704，117079的模拟抑制常数K_i分别为0.406μmol/L和0.497μmol/L。

针对SA、430-Cavity活性位点设计一系列作为NA抑制剂的1，3-噻嗪化合物，引入疏水基团芳基，该基团能通过疏水作用与430-loop作用，以期化合物对N1型神经氨酸酶起到双位点抑制作用，希望在作用时间、生物利用度和选择性方面能有一定的改善。

发明内容

本发明的目的在于提供4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪，4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪具有式I或式II所示化学结构式：

其中，X选自：2-Cl、2-F、2-OH、2-OCH₃、2-OEt、2-NO₂、3-(CH₃)₂N、3-Cl、3-Br、3-F、3-CH₃、3-Et、3-CF₃、3-OH、3-OCH₃、3-OEt、3-NO₂、3-SO₃H、3-NHSO₂CH₃、3-SO₂NH₂、4-(CH₃)₂N、4-Cl、4-Br、4-F、4-CH₃、4-Et、4-CF₃、4-OH、4-OCH₃、4-OEt、4-OAc、4-NO₂、4-SO₃H、4-NHSO₂CH₃、4-SO₂NH₂、2-Cl-5-NO₂、3-Et-4-OH或3，4-(OCH₃)₂；R¹、R²、R³选自：C₁～C₄直链烷基或支链烷基；其盐选自：盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乳酸盐或甲磺酸盐。

所述的4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(I)的化学名为4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-2-氨基-1，3-噻嗪；所述的4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(II)的化学名为4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-2-酰胺基-1，3-噻嗪。

所述的4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(I)的制备方法是：2-亚苄基乙酰乙酸乙酯和硫脲在有机溶剂中，酸催化下于55℃～80℃搅拌，TLC检测反应进程，反应完毕，过滤，洗涤，干燥得4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪盐；4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪盐经碱中和得4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(I)；4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(I)经酰化得4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(II)。所述的酸催化剂是盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、甲磺酸中的一种；所述的碱是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、三乙胺、三丁胺中的一种或几种；所述有机溶剂是丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二甲亚砜中的一种或几种。

本发明的制备方法按如下化学反应式进行：