[发明专利]一种化合物丹酚酸F甲酯及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种从丹参总酚酸获得全新的酚酸类化合物丹酚酸F甲酯及其制备方法。

背景技术

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronory atherosclerotic heart disease，CAHD)，是由于冠状动脉功能或器质性病变导致冠脉供血和心肌需求之间不平衡所致的心机损害。冠心病也称缺血性心脏病(ishemicheart disease)。绝大多数CAHD是冠状动脉粥样硬化所致，少数可由冠状动脉所致。冠心病一般按病情轻重次序分为无痛性心肌缺血、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、无Q波心肌梗死和有Q波心肌梗死，后三者因发病机制近似而统称急性冠脉综合症。

冠心病的治疗规范是降脂、抗凝和脉管再通(溶栓、经皮冠状动脉介入术或冠脉搭桥术)。规范治疗不能达成预期的主要原因是心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusioninjury，MIRI)。MIRI是指心肌组织器官缺血区恢复供血后，原缺血导致的可逆性损伤因血流恢复反而加重，并向致死性损伤发展的现象，包括心肌抑顿(stunned myocardium)、无再流现象(no-reflow)、心率失常和致死性损伤四种类型，其中最严重的是致死性损伤，它可诱导心肌细胞凋亡、增大梗死面积。MIRI可发生于冠心病的各个阶段(心绞痛、心肌梗死)脉管再通(冠脉扩张、溶栓治疗、冠脉搭桥术、经皮冠状动脉介入术和冠脉痉挛后的扩张)后、心脏停跳或体外循环后的复苏，危害极大，对心肌梗死的贡献率高达50％。因而，如何有效减轻MIRI巳成为临床上迫切需求，目前尚无上市药物。

丹酚酸为中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)中的有的主要效成分，为一类天然酚酸类化合物，天然含量约为3％～8％之间，含量最高的为丹酚酸B(Salvianolic acid B)，另外还包括紫草酸、丹酚酸A、丹酚酸C等。其中丹酚酸B先后经上海药物所和协和药物所开发成药并上市，然而这些药物疗效并不理想。

发明内容

针对上上述问题，本发明提供了一种从丹参总酚酸经反应得到的新的具有抗再灌注损伤和抗血小板聚集活性的一种新的化合物，命名为丹酚酸F甲酯，其化学结构如下：

本发明公开了该化合物用于制备治疗缺血性心脑血管疾病药物的用途，其中所述疾病具体为：

(1)缺血性心脏病，包括冠心病、心绞痛的再灌注损伤；

(2)或者是缺血性脑病，包括脑卒中、中风的缺血再灌注损伤；

(3)或者是凝血机制亢进所致的高血粘相关的疾病，包括冠心病、心绞痛、脑中风、糖尿病所致的血液黏稠度增高。

本发明还公开了所述的丹酚酸F甲酯的制备方法：取丹参总酚酸粗品甲醇溶解，调节pH至3-5，50-120℃下转化3-5小时，降至室温，调pH至2.0-4.0，回收甲醇得丹酚酸F甲酯粗品，溶于水中，采用反相树脂柱，10-30％醇溶液洗前杂至纯丹酚酸F甲酯出现，20-40％醇溶液洗脱至丹酚酸F甲酯微量，30-50％醇溶液洗脱至无丹酚酸F甲酯，合并洗脱液，浓缩，蒸干，得丹酚酸F甲酯。

所述的丹参总酚酸粗品可以采用丹酚酸B的含量为50％-95％的原料。

所述的丹参总酚酸粗品可以采用丹酚酸A的含量为50％-95％的原料。

所述的丹参总酚酸粗品可以采用丹酚酸F的含量为50％-95％的原料。

另外，优选的，取丹参总酚酸粗品甲醇溶解，调节pH至4.5，50-90℃转化4-5小时，降至室温，调pH至3.0，回收甲醇得丹参酚酸F甲酯粗品，溶于水中，采用反相树脂柱，20％醇溶液洗前杂至纯丹参酚酸F甲酯出现，30％醇溶液洗脱至丹参酚酸F甲酯微量，40％醇溶液洗脱残留丹参酚酸F甲酯至无丹参酚酸F甲酯，得丹参酚酸F甲酯。

更优选的，取丹参总酚酸粗品甲醇溶解，调节pH至4.5，60℃转化4小时，降至室温，调pH至3.0，回收甲醇得丹参酚酸F甲酯粗品，溶于水中，采用反相树脂柱，20％乙醇溶液洗前杂至纯丹参酚酸F甲酯出现，30％乙醇溶液洗脱至丹参酚酸F甲酯微量，40％乙醇溶液洗脱残留丹参酚酸F甲酯至无丹参酚酸F甲酯，得丹参酚酸F甲酯。

优选的，所述的醇溶液为甲醇或乙醇溶液。

本发明公开的该化合物对大鼠的心肌缺血再灌注损伤具有明显的保护作用，其作用明显优于丹酚酸B，同时该化合物具有抗血小板聚集的活性。丹酚酸F甲酯对自由基氧化损伤的保护作用明显优于丹酚酸B、丹酚酸A、Vc、紫草酸、迷迭香酸、丹酚酸F甲酯和丹参素。综上丹酚酸F甲酯可为研发新的治疗缺血性心脑血管疾病药物提供先导化合物。

具体实施方式