[发明专利]阿折地平的渗透泵控释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗高血压药物的控释制剂，尤其涉及由阿折地平环糊精包合物制备的片芯、半透膜和释药孔组成的渗透泵控释片。

背景技术

高血压病为常见病、多发病，其患病率呈不断上升趋势。阿折地平(azelnidipine)为钙拮抗剂类型的抗高血压药物，主要作用机制为抑制细胞外钙的内流，对血管而言，通过松弛平滑肌而舒张血管起到降压作用。

阿折地平是一种新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，它具有一般钙拮抗剂所不具备的特点，它能减慢心率，与血管组织具有高亲和性，因其作用和缓，极少引起反射性心动过速。虽然单剂量口服阿折地平后，其降压反应-时间曲线与第三代钙拮抗剂氨氯地平非常相似，但服用阿折地平后所引起的心动过速较氨氯地平要少。在长期服用阿折地平后，与对照组相比，心率和PRA有下降的趋势。由于其高脂溶性，主要分布在血管组织，因此，在许多动物模型中，阿折地平还显示出良好的抗动脉粥样硬化与保护肾脏和心脏的作用，故而，阿折地平还可用于动脉粥样硬化的治疗。

迄今为止该药物的市售品仅仅是传统的普通片剂，由于阿折地平的血消除半衰期为6～8小时，因此在一天24小时的治疗中难免产生后期血药浓度低的情况，因此开发能长时间维持稳定的血药浓度的控释制剂是必要的。

发明内容

为了开发该品种的控释制剂，本发明人进行了大量试验，制备了一种能在24小时内持续释放药物的渗透泵控释片，可以保持血浆药物浓度的稳定，即达到了本发明的目的。

本发明的渗透泵控释片由片芯、半透膜、释药孔三部分组成，将有效剂量的药物、渗透压促进剂和其他赋形剂通过众所周知的片剂制备方法制成片芯，采用适宜的成膜材料和增塑剂对片剂进行包衣，然后在包衣片上打孔，最终获得符合要求的产品。

本发明片芯中的阿折地平采用了环糊精包合技术，这样提高了阿折地平的溶解度，使其达到了理想的释放效果。环糊精为环状低聚糖化合物，能将一些物质包合入其环状结构中，形成“分子微囊”，其外部结构的亲水性可提高药物的溶解性及疗效。本发明所述的环糊精选自α、β或γ环糊精和它们的烷基或羟烷基衍生物，优选使用的环糊精为七(2，6-二-O-甲基)-β-环糊精(通常缩写为DIMEB)、随机甲基化的β-环糊精(通常缩写为RAMEB)和羟丙基-β-环糊精(通常缩写为HPβCD)；更优选为β-环糊精。

制备包合物的方法有多种，如饱和溶液法或加液研磨法。经试验证明，本发明更适用的包合方法是饱和溶液法。通过试验摸索，本发明得到较佳包合条件，该包合条件利于得到较佳包合率的包合物。

本发明片芯中的渗透压促进剂用以调节活性药物的释放速率并改善活性药物的溶解度，渗透压促进剂中的低分子糖类为蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、果糖；无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸钠、磷酸钠、磷酸二氢钠。

本发明的包衣膜用以控制药物从片芯中的释放，增塑剂可以提高包衣膜对水分的通透性，其中成膜材料可以选自醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或几种的混合物；增塑剂可以选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸酯、甘油三酯中的一种或几种的混合物。

本发明的渗透泵控释片需要在包衣膜上打孔以获得需要的释药速率。

本发明的渗透泵控释片可按照中国药典2005版二部附录中的释放度测定法，采用溶出度测定法中转篮法的装置检测药物释放的性能。

利用本发明制备的阿折地平渗透泵控释片，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，而渗透促进剂使膜内溶液为高渗溶液，膜内外存在的渗透压差使水分进入膜内，从而使药物溶液从小孔泵出，释药速度不受胃肠道pH值影响，个体差异影响小，药物释放接近零级释放过程，血药浓度平稳，消除了峰谷现象。

附图说明

图1为实施例2的体外累积溶出曲线

图2为实施例3的体外累积溶出曲线

图3为实施例4的体外累积溶出曲线

图4为实施例5的体外累积溶出曲线

具体实施方式

以下实施例用于对本发明进行举例说明，并无意于限定本发明的范围。

实施例1：阿折地平环糊精包合物的溶解性试验

在环糊精存在下，疏水性分子的水溶性增大，溶解速率和活性物质的溶解量均增加，因此水溶性的变化是证明包合配合物形成的常用方法。