[发明专利]制备(4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的方法

说明书

本申请是名称为“制备(4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的 方法”中国发明专利申请200480011792.7(PCT/NL2004/000284，国际申 请日2004年4月28日)的分案申请。

本发明涉及制备如结构式1所示的化合物的方法。

上述化合物适于在若干种药物活性成分的制备中作为中间产物，特别 是制备HMG-CoA还原酶抑制剂时，更特别地，制备斯达汀(statin)时， 例如制备阿托伐他汀(Atorvastatin)时，如A.Kleemann，J.Engel； pharmaceutical substances，synthesis，patents，applications 4^th edition，2001 Georg Thieme Verlag，p.146-150中所述。

根据本发明，如结构式1所示的化合物是通过将如结构式2所示的化 合物与氰离子在水中反应，以及随后将pH降低至0至5之间来制备的，

其中，X代表离去基团。

与已知的关于阿托伐他汀的方法相比较，本发明的方法更为容易，而 且该方法还是高效而经济的。本方法的优点例如是，其易于放大进行规模 化生产，而不需要例如超低温或危险试剂，例如金属有机物和烷基硼烷。

可被用于本反应的离去基团X包括，例如，卤素，特别是Cl、Br、 I；磺酸酯基团，特别是甲苯磺酸酯(tosylate)、甲磺酸酯(mesylate)或 苯磺酸基团，其中每一个都可以可选地被硝基或卤素基团取代；酰氧基， 特别是乙酰氧基或苯甲酰氧基。考虑到实际应用的原因，X优选代表Cl。

就上述反应而言，氰离子可以，例如，以氰化盐的形式被加入到反应 中去，或者作为HCN和碱的组合的形式加入。原则上，技术人员已知的 所有氰化盐都可使用。氰化盐的例子包括：以碱金属作为阳离子的氰化 盐，例如氰化钠、氰化钾或氰化锂；带有较大阳离子的氰化盐，例如四丁 基氰化铵或四丁基氰化膦。就商业用途而言，氰化钠或氰化钾是优选的。

优选地，氰离子的浓度为至少1摩尔每升，更优选为至少5摩尔每 升，最优选为至少10摩尔每升。氰离子的浓度优选为尽可能的高。

反应温度原则上并无严格要求，例如温度可选在0至100℃之间，优 选在30至70℃之间，更优选在40-60℃之间。

将pH降低至0至5之间，优选为2至4之间的过程可按照本身已知的 手段来进行，例如通过加入酸，优选为强酸，例如pKa＜4的，优选为 pKa＜2。

如果需要的话，在降低pH之前，可以通过用氧化剂氧化来去除过量 的氰离子，例如用氯、次氯酸盐或H₂O₂，例如，如US 3,617,567中所述。

在本发明的一种不同的实施方式中，在结构式2的化合物与氰离子反 应之前，可以首先用碱对其进行处理。这两个反应步骤可在同样的反应容 器中进行。

在结构式2的化合物转化为结构式1的化合物的过程中，对碱的选择 原则上并无严格要求，其或与HCN组合使用或在与氰离子反应之前使 用。可适用的碱的例子包括：碱(土)金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢 氧化钾，碱(土)金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸镁，NH₄OH或N(烷 基)₄OH，醇化物，NH₃或N(烷基)₃以及羧酸盐。所述的碱优选以相对于结 构式2的化合物0.3至3之间的摩尔比来使用，更优选地，摩尔比在0.5至 1.5之间，最优选地，摩尔比在0.9至1.1之间。如果先用碱来处理结构式 2的化合物，氰离子总量和结构式2的化合物的总量的摩尔比优选在0.5至 10之间，更优选在1至5之间，最优选在1.5至2.5之间。

如果不是先用碱来处理结构式2的化合物的情况下，氰离子总量和结 构式2的化合物的总量的摩尔比优选在1至11之间，更优选在2至6之 间，最优选在2.5至3.5摩尔当量之间。

可用合适的还原剂对结构式1的化合物进行还原，形成相应的如结构式 3所示的化合物：