[发明专利]阿折地平的缓释制剂及其制备方法在审
| 申请号： | 201010034022.1 | 申请日： | 2010-01-12 |
| 公开（公告）号： | CN101756977A | 公开（公告）日： | 2010-06-30 |
| 发明（设计）人： | 尤广智;王建航;张志芳 | 申请（专利权）人： | 北京华禧联合科技发展有限公司 |
| 主分类号： | A61K31/4427 | 分类号： | A61K31/4427;A61K9/24;A61K9/28;A61K9/52;A61P9/12 |
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| 地址： | 102206 *** | 国省代码： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 地平 制剂 及其 制备 方法 | ||
技术领域
本发明涉及一种抗高血压药物的缓释制剂，尤其涉及包含由阿折地平、药用缓释材料与其它药用辅料组成的缓释制剂。
背景技术
高血压病为常见病、多发病，其患病率呈不断上升趋势。阿折地平(azelnidipine)为钙拮抗剂类型的抗高血压药物，主要作用机制为抑制细胞外钙的内流，对血管而言，通过松弛平滑肌而舒张血管起到降压作用。
阿折地平是一种新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，它具有一般钙拮抗剂所不具备的特点，它能减慢心率，与血管组织具有高亲和性，因其作用和缓，极少引起反射性心动过速。虽然单剂量口服阿折地平后，其降压反应-时间曲线与第三代钙拮抗剂氨氯地平非常相似，但服用阿折地平后所引起的心动过速较氨氯地平要少。在长期服用阿折地平后，与对照组相比，心率和PRA有下降的趋势。由于其高脂溶性，主要分布在血管组织，因此，在许多动物模型中，阿折地平还显示出良好的抗动脉粥样硬化与保护肾脏和心脏的作用，故而阿折地平还可用于动脉粥样硬化的治疗。
迄今为止该药物的市售品仅仅是传统的普通片剂，由于阿折地平的半衰期为6～8小时，因此在一天24小时的治疗中难免产生后期血药浓度低的情况，因此开发既能使药物起效迅速，又能长时间维持药物的有效浓度的缓释制剂是必要的。
发明内容
为了开发该品种的缓释制剂，本发明人进行了大量试验，发现如果制剂中包含速释和缓释两部分，既能使药物起效迅速，又能长时间维持药物的有效浓度，即达到了本发明的目的。
本发明的缓释制剂可以是经双层压片机压成的双层片，或是由缓释药物做片芯、速释药物做外层包衣的片剂，或是由速释和缓释两部分药物组成的缓释胶囊。
本发明的缓释制剂中阿折地平在单位制剂中的剂量为6mg至20mg，优选为8mg至16mg。
本发明的缓释制剂中阿折地平在速释层中的剂量为2-14mg，在缓释层中的剂量为3-12mg。
本发明的缓释制剂中阿折地平在速释层中的剂量优选为4-10mg，在缓释层中的剂量优选为4-10mg。
本发明的缓释制剂，当用桨法于50rpm在37℃的900ml含0.5％十二烷基硫酸钠的水溶液中测定时，该制剂的体外溶出速率为：
经过1小时释放25-55％(重量)的阿折地平；
经过2小时释放40-70％(重量)的阿折地平；
经过6小时释放65-85％(重量)的阿折地平；
经过12小时释放大于85％(重量)的阿折地平。
更优选的体外溶出速率为：
经过1小时释放35-50％(重量)的阿折地平；
经过2小时释放45-60％(重量)的阿折地平；
经过6小时释放70-80％(重量)的阿折地平；
经过12小时释放大于90％(重量)的阿折地平。
本发明的缓释制剂中除主药外速释层还含有使其水溶液或分散液的pH为8-12的碱化剂、20-90％的填充剂、1-15％的崩解剂、1-15％的润湿剂或粘合剂、0.1-5％的润滑剂；缓释层还含有使其水溶液或分散液的pH为8-12的碱化剂、30-80％的缓释材料、5-45％的填充剂、1-15％的润湿剂或粘合剂、0.1-5％的润滑剂。
本发明的缓释制剂中除主药和碱化剂外重量含量优选如下：速释层含有40-70％的填充剂、2-10％的崩解剂、2-10％的润湿剂或粘合剂、0.5-2％的润滑剂；缓释层含有40-70％的缓释材料、10-25％的填充剂、2-8％的润湿剂或粘合剂、0.5-2％的润滑剂。
本发明可采用的赋形剂为药学上可接受的辅料：碱化剂如Na2CO3、NaHCO3、NaAc、Na2HPO4、EDTA等的一种或几种的混合物；缓释材料如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波娒、黄原胶、聚丙烯酸树脂类、海藻酸盐类、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物；填充剂如淀粉及其衍生物、无机盐(硫酸钙、磷酸氢钙等)、多元醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖等)中的一种或几种的混合物；崩解剂如纤维素及其衍生物、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物；润湿剂或粘合剂(如水、水与乙醇的混合物、纤维素衍生物的溶液、PVP的溶液等)；润滑剂如硬脂酸及其盐、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。
本发明还提供上述缓释片的制备方法，该方法包括：
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