[发明专利]一种制备阿利克伦及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物的制备方法技术领域，具体涉及一种制备阿利克伦及阿 利克伦中间体的方法。

背景技术

阿利克伦(Aliskiren，I)是一种作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS) 的第二代肾素抑制剂，临床上，以阿利克伦半富马酸盐的形式 使用，美国FDA于2007年5月份批准上市。

阿利克伦的化学名为：(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基 丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基 壬酰胺(CAS No：173334-57-1)，化学结构如式I所示：

US7132569，WO0208172，US5559111(等同专利CN1266118)，US5606078， CN101016253，WO2007/045421，EP2062874，Helvetica Chimica Acta(2005， 3263-3273)等报道了阿利克伦及其相关中间体的制备方法。

US7132569、WO0208172等报道以2-(3-甲氧基丙氧基)-4-((R)-2-(溴甲 基)-3-甲基丁基)-1-甲氧基苯(II)与(2S，4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸 衍生物(III)经偶联反应制备式IV化合物；式IV化合物经卤代内酯化反应 得式V化合物，然后与叠氮化物通过取代反应得式VI化合物；式VI化合物与 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺(VII)在2-羟基吡啶、三乙胺存在下，开环得式 VIII化合物；最后催化加氢制备阿利克伦(I)，如反应式1所示。

反应式1：

该专利制备方法中，利用手性原料式II和式III化合物制备式IV化合物。 然而，式IV化合物的后续制备反应中，如卤代内酯化反应，特别是式V化合 物与叠氮化物的取代反应等，收率低，副产物多，不利于工业生产。

US5559111(等同专利CN1266118)，US5606078等报道了以4-溴-1-甲氧 基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(IX)为原料，与式X化合物通过格氏反应制备 式XI化合物的方法，如反应式2所示：

反应式2：

上述专利制备方法中，式X化合物的制备由式XII化合物通过多步反应 制备，其关键步骤需用氢化钠三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等选择性还原 制备醛，反应条件苛刻，如反应式3：

反应式3：

上述反应式2所得的式XI化合物经过多步催化加氢反应，保护和去保护 等多步反应可制备阿利克伦(I)。该制备方法中，为减少催化加氢过程的副 产物，需要分步催化加氢，还原叠氮基并脱去羟基；并且，需要对游离的羟 基进行必要的保护和去保护，制备路线步骤多，操作繁琐，时间长，收率低， 并且原料式X化合物的生产成本高。

WO2007/045421报道了一种改进的方法，以4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基 丙氧基)苯(IX)为原料，与式XIII化合物通过格氏反应制备式XIV化合物， 然后通过催化氢化反应，还原酮基，制备式XV-A化合物，如反应式4所示。

反应式4：

上述制备方法中，式XIII化合物的制备避免了氢化钠三叔丁氧基铝、二 异丙基氢化铝等昂贵试剂的使用，但增加了部分反应步骤。此外，式XIV化 合物还原酮基制备式XV-A化合物的步骤，反应时间长，催化剂用量大，需 多次加入，操作要求高。

EP2062874A1提供了制备式XVI化合物的制备思路，由式XVI化合物经 过卤代反应制备式XVII化合物。式IX化合物或式XVII化合物两者任选之 一，先与金属镁反应，制备格氏试剂，再与另一化合物在金属催化剂乙酰丙 酮铁(Fe(acac)₃)作用下，偶联得式XVIII化合物，如反应式5所示：

反应式5：

EP2062874A1中，式XVIII化合物与3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺(VII) 反应，再还原叠氮基得到阿利克伦(I)。该专利中，未给出具体实验操作， 偶联反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮。我们实验发现：1)式IX化合物的格氏试 剂制备困难；2)式XVII和XVIII化合物乙酰丙酮铁存在下不稳定，产物式 XVIII化合物收率极低。