[发明专利]一种制备阿利克伦及其中间体的方法

权利要求书

1.一种制备式XV所示阿利克伦中间体的方法，其特征在于该方法包括下述步骤：

(1)、式IX所示化合物4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯在醚类溶剂中与先后加入的异丙基氯化镁和正丁基锂在-25℃～20℃温度条件下反应，制备得式XXII所示中间体；

(2)、式XIX所示化合物在惰性溶液中、温度为-10℃～25℃条件下进行甲磺酰化反应，制备式XX所示中间体，式中：Ms为甲磺酰基；

(3)、式XX所示中间体与无水溴化锂在酮类溶剂中、温度为35℃至溶剂回流温度条件下进行取代反应，制备得式XXI所示中间体；

(4)、步骤(1)中制得的式XXI I所示中间体与步骤(3)中制得的式XXI所示中间体，在醚类溶剂中，有含铁(III)的催化剂存在下，温度为-25℃～55℃条件下通过偶联反应制备式XV化合物，所述含铁(III)的催化剂为乙酰丙酮铁或三氯化铁； 

其中上述反应步骤中式XV、式XIX、式XX和式XXI中的R¹均为叔丁氧羰酰基或苄氧羰酰基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中的惰性溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中的酮类溶剂选自丙酮或丁酮中的任意一种；所述取代反应中溴化锂用量以摩尔数计为式XIX所示化合物的1.1～5倍。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(4)中醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一种或两种的混合物；所述含铁催化剂选自乙酰丙酮铁或三氯化铁中的一种；所述温度为-15℃～20℃.

6.一种制备式I所示阿利克伦的方法，其特征在于：所述制备式I所示阿利克伦的方法包括权利要求1-5中任一权利要求所述的方法，其中制备式I所示阿利克伦的方法还包括下述步骤：

(a)、权利要求1-5中任一权利要求制得的式XV化合物与式VII所示化合物在2-羟基吡啶和三乙胺存在下，制备式XXIII所示化合物；

(b)式XXIII所示化合物脱去氨基上的R¹，得式I所示阿利克伦；

其中式XV和式XXIII中R¹均为叔丁氧羰酰基或苄氧羰酰基。

7.根据权利要求6所述的制备式I所示阿利克伦的方法，其特征在于：所述步骤(a)中由式XV化合物与式VII所示化合物制备式XXIII所示化合物的反应在惰性溶剂中进行。

8.根据权利要求7所述的制备式I所示阿利克伦的方法，其特征在于：所述惰性溶剂选自二氧六环或甲苯中的一种。

9.根据权利要求6所述的制备式I所示阿利克伦的方法，其特征在于：所述R¹为叔丁氧羰酰基时，在温度为-25℃～0℃条件下，酸作用脱去R¹基，所用酸选自三氟乙酸、氯化氢或浓硫酸中的一种。

10.根据权利要求6所述的制备式I所示阿利克伦的方法，其特征在于：所述R¹为苄氧羰酰基时，在温度为20℃～60℃、压力为1至10大气压、钯/碳催化剂存在下，催化加氢脱去R¹。