[发明专利]包括肾素—血管紧张素醛固酮系统抑制剂和硫辛酸化合物的组合物，及其用于肾素—血管紧张素醛固酮系统相关病症的治疗

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求享有于2008年12月1日提交的第61/118,724，号美国临时申请的优先权，该临时申请通过引用全部并入本文中。

技术领域

本发明涉及治疗肾素—血管紧张素醛固酮系统(RAAS)相关病症的组合物和方法。特别地，本发明涉及包括RAAS抑制剂和硫辛酸化合物的组合物，用于RAAS相关疾病的治疗，如高血压、糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉硬化、冠心病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病(Reynaud′s disease)、代谢综合征、肥胖症、糖耐量受损和血脂异常。此外，本发明还涉及包括用于改善血管舒张、降低蛋白尿，以及减少需要这种治疗的患者体内的胰岛素抗性的RAAS抑制剂和硫辛酸化合物的组合物的应用。

背景技术

在美国和其他国家，肾素—血管紧张素醛固酮系统(RAAS)紊乱引发的高血压、中风和其他疾病具有较广泛的发病率和死亡率，给世界各地千百万人造成了极大的痛苦和经济损失。据估计，全世界近6亿人受到高血压的影响，美国有近5000万人。此外，数据表明在2007年美国仅在高血压方面的年度支出就高达664亿美元。

尽管RAAS引发的高血压等相关的疾病带来了极大的痛苦和经济损失，但是由于发病机理复杂，使得充分和适当的治疗至今仍然是许多人可望而不可及的。例如，促炎机制被认为是许多RAAS相关的疾病(如高血压和糖尿病)的特征，然而，这些炎症的结果往往是由于全世界的肥胖患病率增加而加剧。再比如，在过去十年间肆虐流行的一种RAAS相关的疾病——代谢综合症，发病症状通常表现为血糖水平，血压和血脂代谢的异常(12，46)。此外，研究表明当患者具有多种新陈代谢症病症时，会增加其他RAAS相关的疾病的诱发风险，其中中风的风险增加2～4倍，晚期肾脏疾病增加2～3倍，心肌梗死风险增加3～4倍(12)。另外，有证据表明RAAS相关疾病的病原与氧化应激和炎症有关。

目前，尽管越来越多的证据表明，氧化应激和炎症在RAAS相关疾病的形成和病理方面起了很大的作用，但是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂(ARBs)继续被视为对RAAS相关疾病治疗的首选药物。众所周知，ACE把C末端的组氨酸—亮氨酸肽从10个氨基酸组成的血管紧张素中断裂形成血管紧张素II，血管紧张素II通过结合血管紧张素II受体来调节各种生理反应。例如，血管紧张素II除了引发常见的血管收缩从而导致的血压升高和高血压之外，还包括一些生理影响：可能导致心室肥厚和充血性心力衰竭的心室重构；增加血管产生游离自由基；刺激肾上腺皮质释放醛固酮，并随后导致增加血容量和血压上升；刺激垂体后叶释放加压素(也称为抗利尿激素ADH)作用于肾脏的以增加保水性。此外，血管紧张素II也被认为对炎症以及动脉样硬化斑块化的产生和恶化有多种影响(33，35，36)。

受这些广泛因素的影响，RAAS也因此被认为是许多疾病的发病原因，包括高血压、糖尿病、糖尿病引起的靶器官损害、动脉硬化、冠心病、心绞痛、中风、肾功能障碍、雷诺氏病、代谢综合症、肥胖、糖耐量受损和血脂异常。在这方面，最近的证据也表明，脂肪组织内的RAAS活性可能和糖耐量，高血压和肥胖(13)之间的有联系。相应地，血管紧张素Il由于被认为可调解这些疾病出现的很多症状，阻断血管紧张素Il结合其受体或抑制ACE活性的能力，因而在治疗这些疾病方面具有很大的医疗潜力。事实上，ACE抑制剂目前被用于高血压(高血压)治疗，并且也被广泛用于糖尿病、靶器官损害、收缩性心力衰竭、急性冠脉综合征和心脏病突发后的治疗。ACE抑制剂用于这些临床治疗被认为是满足护理标准必须的，因为它们已被证实可以不依赖降血压来提高临床疗效。不过，ACE抑制剂或ARB类药物的处方，对于这些不同疾病的治疗仍是很大程度上忽略了潜在的氧化应激和炎症及并发的多种并非所有相关疾病。因此，患RAAS相关疾病的人，必须依靠更多的药物来治疗潜在的炎症和氧化应激。