[发明专利]具有改善性质的拟肽大环化合物

权利要求书

1.一种通过设置一个或多个交联来延长螺旋多肽的体内半衰期的方法，其中所述多肽的体内半衰期与缺乏所述交联的相应多肽相比延长至少50倍。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述螺旋多肽的体内半衰期平均延长至少50倍。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述螺旋多肽的体内半衰期延长至少100倍。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述螺旋多肽的体内半衰期延长至少150倍。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述螺旋多肽的体内半衰期延长至少200倍。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述交联中的至少一个连接两个α碳原子。

7.如权利要求1所述的方法，其中一个交联所连接的一个α碳原子被式R-取代基取代。

8.如权利要求7所述的方法，其中一个交联所连接的两个α碳原子被独立的式R-取代基取代。

9.如权利要求7所述的方法，其中R-是烷基。

10.如权利要求7所述的方法，其中R-是甲基。

11.如权利要求1所述的方法，其中一个交联设置在所述螺旋多肽中。

12.如权利要求1所述的方法，其中两个交联设置在所述螺旋多肽中。

13.如权利要求1所述的方法，其中一个交联是由连续的碳-碳键形成的。

14.如权利要求1所述的方法，其中一个交联包含至少8个连续的键。

15.如权利要求1所述的方法，其中一个交联包含9个连续的键。

16.如权利要求1所述的方法，其中一个交联包含12个连续的键。

17.如权利要求1所述的方法，其中一个交联包含至少7个碳原子。

18.如权利要求1所述的方法，其中一个交联包含至少10个碳原子。

19.如权利要求1所述的方法，其中所述交联的多肽包含BCL-2家族成员的α螺旋结构域。

20.如权利要求1所述的方法，其中所述交联的多肽包含BH3结构域。

21.如权利要求1所述的方法，其中所述交联的多肽包含表1、2、3或4中一序列的至少60％。

22.如权利要求1所述的方法，其中所述交联的多肽包含表1、2、3或4中一序列的至少80％。

23.如权利要求1所述的方法，其中所述交联的多肽通过能量依赖性过程穿透细胞膜并结合细胞内靶标。

24.如权利要求1所述的方法，其中选择所述交联的多肽，使得所述交联的多肽的表观血清结合亲和力(Kd^*)是1微摩尔或更高。

25.如权利要求24所述的方法，其中所述交联的多肽的Kd^*是1-700微摩尔。

26.如权利要求24所述的方法，其中所述交联的多肽的Kd^*是1-70微摩尔。

27.如权利要求24所述的方法，其中所述交联的多肽的Kd^*是1-10微摩尔。

28.如权利要求24所述的方法，其中所述交联的多肽的Kd^*是3、10、70微摩尔或更高。

29.如权利要求1所述的方法，其中选择所述交联的多肽，使得其估计的人血液中的游离分数为0.1-50％。

30.如权利要求1所述的方法，其中选择所述交联的多肽，使得其估计的人血液中的游离分数为0.15-10％。

31.一种包含一个或多个交联的螺旋多肽，其中所述交联的螺旋多肽的体内半衰期比缺乏所述交联的相应多肽长至少50倍。

32.如权利要求31所述的多肽，其中所述交联的螺旋多肽的体内半衰期比缺乏所述交联的相应多肽长至少100倍。

33.如权利要求31所述的多肽，其中所述交联的螺旋多肽的体内半衰期比缺乏所述交联的相应多肽长至少150倍。