[发明专利]反式4-氨基-环己基乙酸乙酯HCl的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及反式4-氨基-环己基乙酸乙酯HCl的新制备方法。

发明背景

反式4-氨基-环己基乙酸及其衍生物是合成药物活性剂的极佳原料，因此，重要的是提供一种经济的方法，通过这种方法可以以易于制备的方式制备具有所需药物纯度和良好收率的反式4-氨基-环己基乙酸及其衍生物。为了合成药物活性剂，仅光学(立体异构体)纯的反式异构体形式是适合的。

Izvesztiya Akademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya(10)，2374-9(Russian)1980公开了4-氨基-环己基乙酸及其衍生物的顺式和反式异构体的制备方法。因此，以4-硝基苯基乙酸钠盐为原料、通过在130℃和150压力下、在阮内镍催化剂的存在下的氢化反应得到4-氨基-环己基乙酸的顺式和反式异构体。以盐酸盐形式分离得到的产物。

根据Wustrow等人(Journal of Medicinal Chemistry，1998 vol.41No.5768.)所述，反式4-氨基-环己基乙酸乙酯盐酸盐由4-硝基苯基乙酸通过氢化得到。氢化钠盐首先在水性介质中、在阮内镍催化剂的存在下、在49℃和130压力下进行，然后再在130℃和172压力下进行。得到的4-氨基-环己基-乙酸由约81％的反式和19％的顺式异构体组成。因为分离的反式和顺式4-氨基-环己基乙酸混合物溶于乙醇并且被无水盐酸气体饱和且加热回流，所以分离所需的反式异构体难以控制。在冷却后，过滤该混合物，浓缩得到的滤液，用乙醚沉淀反式产物。

上述已知方法的常见缺陷在于，例如该方法仅可以在极高温度和压力下、在极易自燃的阮内镍催化剂的存在下进行，因此，工业化方法是不经济的且危险，并且需要附加设备和极端的条件。其他缺陷在于钠盐被氢化，因此，后处理和回收步骤难以控制。即反式4-氨基-环己基乙酸乙酯盐酸盐在无水条件下在乙醇中产生，其被盐酸饱和，除此之外，该反应混合物被加热回流并且用乙醚沉淀产物。从环境方面看，该方法是不利的，因为使用极具腐蚀性的盐酸和可燃的乙醚。我们的目的在于提供工业化规模的安全和易于操作的反式4-氨基-环己基乙酸或其良好的可分离衍生物的制备方法，通过这种方法，可以通过简便的反应步骤制备产物，除此之外，所述步骤既不需要高度可燃和/或腐蚀性的溶剂，也不需要附加设备。

发明详述

我们令人意外地发现，当在水性介质中、在Pd/C的存在下、在3-4巴超压下氢化4-硝基苯基乙酸时-其易于在通常的高压釜中进行-得到顺式/反式4-氨基-环己基乙酸混合物，其中顺式产物与反式产物之比约为70％。我们的增加反式选择性的研究令人意外地显示，当在Pd/C的存在下在两步反应中进行氢化时-即当还原硝基和饱和苯环在分开的步骤中进行时-反式选择性得到增加。当还原硝基在40-50℃、优选44-46℃温度和至少0，6巴超压下进行时，苯基保持不反应，原位得到的4-氨基苯基乙酸然后进一步在50-60℃、优选55-58℃温度和至少4巴超压下被氢化。在这种情况中，反式→顺式之比变得更有利且反式异构体转化率达到60-70％。除此之外，我们还发现在质子溶剂(例如水、甲醇、乙醇、丙醇或其混合物)、优选水中对游离酸形式的4-硝基苯基乙酸进行氢化时，可以进行所有两个氢化步骤。使用所述常规方法，仅可以进行低效率和难以进行方式的对顺式和反式环己基乙酸的分离和纯化。但我们令人意外地发现，当制备环己基乙酸烷基酯衍生物(例如甲基、乙基、丙基酯衍生物)时，可以分离顺式/反式乙酯盐酸盐的混合物，得到具有良好反式收率的反式和顺式产物。用于酯化氨基酸的已知一般方法是将氨基酸溶于酯化醇并且加入亚硫酰氯，其中得到氨基酸酯类，没有副产物。根据上述已知方法，在被氢氯化物气体饱和的无水介质中产生乙酯HCl盐，加入极为可燃的乙醚溶剂，以沉淀终产物。

我们令人意外地发现，当在乙醇介质中、使用10-30、优选20mol％过量的盐酸进行反式4-氨基-环己基乙酸乙酯的制备时，形成等摩尔量的终产物，不形成副产物。本发明方法的另一个优点在于无需无水反应条件，因此，介质的含水量可以达到4-硝基苯基乙酸起始体积的15v％。

除此之外，我们令人意外地发现，当用乙腈处理4-氨基环己基乙酸乙酯HCl盐的顺式/反式混合物时，可以分离极高纯度和良好收率的反式产物。

本发明涉及反式4-氨基-环己基乙酸乙酯HCl的制备方法，其中该方法包含下列步骤：

步骤1：在40-50℃温度、在0.1-0.6巴超压下、在Pd/C的存在下、在质子溶剂中氢化4-硝基苯基乙酸；