[发明专利]含利塞膦酸或其盐和维生素D的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含利塞膦酸或其盐和维生素D的药物组合物，所述药物组合物用于骨质疏松的预防或治疗。本发明还涉及能够维持利膦酸或其盐和维生素D含量的均衡性及稳定性的口服片剂及胶囊剂。

背景技术

利塞膦酸(risedronic acid)的化学名称为2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸，是用于女性闭经后骨质疏松的治疗和预防以及对长期受到皮质类固醇治疗的(systemic corticosteroid treatment)男女患者的骨密度进行维持或作为增强剂来使用的药物。已知利塞膦酸具有包括利塞膦酸钠在内的多种形态的盐，并且利塞膦酸钠能够以无水物、一水合物、2.5水合物等多种形态存在，并且具有多种同质多晶体(国际专利公开第WO2003/086355号)。

利塞膦酸钠由胃肠道吸收约1％，吸收微弱【B.J.Gertz et al，Clinical Pharmacology of Alendronate Sodium，Osteoporosos Int.Sulll.3：S13～16(1993)及B.J.Gertz et al.，Studies of the oral bioavailability of alendronate，Clinical Pharmacology& Therapeutics，vol.58，number3，pp.288～298，(1995)】。由于胃肠道吸收的生物利用度低，需要进行大剂量的给药补充，并且为了将由食物带来的影响降至最低，需要一定程度的绝食，因此，还存在用药依从性(drug compliance)低的问题。

国际专利公开第WO2005/117906号公开了一种含阿伦磷酸钠和维生素D化合物的药物组合物。阿仑膦酸盐与维生素D化合物联合给药，在阿仑膦酸盐抑制骨吸收的同时，维生素D化合物增强钙盐的吸收。这是因为维生素D的主要生物学作用增强了肠吸收膳食钙的能力，帮助维持了钙的体内平衡。

上述现有文献虽然公开了阿仑膦酸盐与维生素D化合物的混合组合物，但没有具体公开能否同样地适用于其它双膦酸盐类(例如利塞膦酸或其盐)。另外，当制备包括维生素D和双膦酸盐的口服制剂的情况，维生素D的含量比起双膦酸盐的含量相对很少，因此在制备过程中不仅难以确保含量的均衡性，而且还存在由油状维生素D引起的难以制剂化及所获得的剂型稳定性低的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题

发明人为解决上述现有技术中存在的问题，对多种双磷酸盐和维生素D的复合组合物进行了药理活性及制剂化的研究。结果发现，用利塞膦酸或其盐和维生素D同时制备口服制剂的情况，在强力抑制骨吸收的同时促进钙盐的吸收，并且能够得到所期待的维持钙的体内平衡的增强效果；而且，当利用果粒形态的维生素D来制备片剂或将利塞膦酸或其盐和维生素D分散到特定溶剂中后制备成胶囊制剂的情况下，不仅能够确保主要成分含量的均衡性，还能够大大增强稳定性。

因此，本发明提供一种含利塞膦酸或其盐和维生素D的药物组合物。

进一步地，本发明还提供一种含利塞膦酸或其盐和维生素D，并且能够维持含量均衡性以及稳定性的口服片剂或胶囊剂。

技术方案

根据本发明的一种实施方式，提供一种含利塞膦酸或其盐和维生素D的用于预防或治疗骨质疏松的药物组合物。

根据本发明另一实施方式，提供一种将含利塞膦酸或其盐和果粒形态的维生素D的混合物进行压片制得的口服片剂。

本发明所述的口服片剂中的所述混合物还可以包括崩解剂、稀释剂及润滑剂。所述崩解剂选自交联聚维酮、羧基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、以及海藻酸中的一种以上；所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、以及玉米淀粉中的一种以上；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、以及二氧化硅中的一种以上。此外，所述片剂还可以包括包衣层，所述包衣层包括羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的混合物。所述羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的重量比为5～15∶1，更优选为10∶1。

根据本发明另一实施方式，提供一种在大豆油及氢化椰子油(hydrogeneated coconut oil)的混合溶剂中均匀地分散利塞膦酸或其盐和维生素D后充填到胶囊中得到的口服胶囊剂。

本发明所述的口服胶囊剂中的所述大豆油及氢化椰子油的重量比为7～11∶5，更优选为9∶5。此外，所述混合溶剂还可以包括用作分散剂或表面活性剂的黄蜡及卵磷脂，并且所述黄蜡及卵磷脂的总使用量相对于10重量份的混合溶剂可以是1至3重量份。

有益效果