[发明专利]取代的烷基嘧啶-4-酮衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性治疗由GSK3β的异常活性引起的神经变性疾病。

背景技术

GSK3β(糖原合成酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸、苏氨酸激酶，其在控制新陈代谢、分化和存活中起重要作用。它一开始被识别为一种能够磷酸化并因此抑制糖原合成酶的酶。后来，认识到GSK3β与tau蛋白激酶1(TPK1)是一致的，该tau蛋白激酶1是一种在表位中磷酸化tau蛋白(tauprotein)的酶，其中的表位还发现在阿尔茨海默氏病和一些Tau蛋白病(taupathy)中被高度磷酸化。

有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性的损失，已经假设这种抑制会介导神经营养因子的一些作用。此外，通过β-联蛋白(一种与细胞存活有关的蛋白质)的GSK3β进行磷酸化，导致其通过泛素化(ubiquitinilation)依赖蛋白酶体通路而降解。

因此，看起来抑制GSK3β活性会导致神经营养活性。实际上，有证据表明，锂，GSK3β的非竞争性抑制剂，通过诱导存活因子如Bcl-2以及抑制促凋亡因子(proapoptotic factors)如p53和Bax的表达，在一些模型中增强了神经突发生(neuritogenesis)，也提高了神经元存活。

最近的研究已经表明，β-淀粉样蛋白增加了GSK3β的活性和tau蛋白的磷酸化。此外，这种高度磷酸化作用以及β-淀粉样蛋白的神经毒效果被氯化锂和被GSK3β反义mRNA所阻断。这些观察现象有力地表明，GSK3β可能是阿尔茨海默氏病中两个主要病理过程的连接：异常APP(淀粉样前体蛋白)加工(processing)和tau蛋白的高度磷酸化。

尽管tau的高度磷酸化导致神经元细胞骨架的不稳定，但是异常GSK3β活性的病理学结果非常有可能是，不仅仅是因为tau蛋白的病理学磷酸化，还因为如上所述这种激酶的过度活跃会经由凋亡因子和抗凋亡因子表达的调节作用而影响存活。此外，已经表明β-淀粉样蛋白诱导的GSK3β活性的增加引起了磷酸化和因此抑制了丙酮酸脱氢酶，一种在能量产生和乙酰胆碱合成中的关键的酶。

这些实验观察一起表明，GSK3β可以应用于治疗神经病理学结果(consequence)以及与阿尔茨海默氏病相关的认知和注意力缺陷，以及其他急性的和慢性的神经变性疾病和其他GSK3β异常的病理(Nature reviews Vol.3，2004年6月，p.479-487；Trends in Pharmacological Sciences Vol.25 No.9，2004年9月，p.471-480；Journal of neurochemistry 2004，89，1313-1317；MedicinalResearch Reviews，Vol.22，No.4，373-384，2002)。

神经变性疾病，以非限制性的方式包括：帕金森氏病、Tau蛋白病(如额颞痴呆(Fronto temporal dementia)、皮质基底节变性(corticobasaldegeneration)、皮克病(Pick’s disease)、进行性核上性麻痹(progressivesupranuclear palsy))、威尔逊病(Wilson’s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’sdisease)(The Journal of biological chemistry Vol.277，No.37，Issue ofSeptember 13，pp.33791-33798，2002)、朊病毒病(Prion diesease)(Biochem.J.372，p.129-136，2003)，和其他痴呆，包括血管性痴呆；急性中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(cerebrovascular accident)(如年龄相关的黄斑变性(agerelated macular degeneration))；脑损伤和脊髓损伤(brain and spinal cordtrauma)；肌萎缩性侧索硬化症(European Journal of Neuroscience，Vol.22，pp.301-309，2005)；周围神经病；视网膜病变和青光眼。最近的研究还已经表明，抑制GSK3β引起了胚胎干细胞(ESC)的神经元分化，并支持人和小鼠ESC的更新和它们的多能性的维持。这表明GSK3β的抑制剂能够应用于再生性药物(regenerative medicine)中(Nature Medicine 10，p.55-63，2004)。