[发明专利]作为NK3拮抗剂的异喹啉酮衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗特别是精神病的治疗的化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及包括施用所述化合物治疗疾病的方法。

发明背景

目前批准的抗精神病药具有减少大脑中多巴胺发信号的共同特征。这是通过多巴胺D2受体拮抗或部分激动作用来实现的。第一代抗抗精神病药(亦称为“典型”)通常与锥体外系副作用有关，因此这些药物的应用已经减少了。第二代或“非典型”抗精神病药除了D2受体亲和性以外还对血清素受体2A(5-HT_2A)具有亲和性。一些非典型抗精神病药还具有对5-HT_2C、5-HT₆或5-HT₇受体的亲和性。非典型抗精神病药产生较少的锥体外系副作用，但是仍然受体重增加和QT_C作用所累。非典型抗精神病药的实例是氯氮平、奥氮平和利哌酮。

最近，神经激肽受体已被提出作为CNS疾病的靶标[Albert，Expert Opin.Ther.Patents，14，1421-1433，2004]。神经激肽(或速激肽)是神经肽的家族，其包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。这些物质的生物学作用主要通过结合和激活三种神经激肽受体NK1、NK2和NK3来起效。尽管可能存在一些交叉反应性，SP具有最高的亲和性并且据信是NK1的内源性配体，并且同样据认为是NKA和NK2的内源性配体，以及NKB和NK3的内源性配体。

NK3主要在区域中央表达，包括皮质区例如额部、侧壁和扣带回皮质；扁桃体的胞核例如基底、中央和外侧核；海马；和中脑结构例如腹侧被盖区、黑质致密部和背缝神经核[Spooren et al，Nature Reviews，4，967-975，2005]。NK3受体是在多巴胺能神经元上表达的，并且Spooren等人已提出NK3拮抗剂的抗精神病作用是受多巴胺张力效应增强子(tone)的抑制作用介导的，特别是在血清素能张力效应增强子的减少组合的D2受体处，特别是在5-HT_2A受体处。

称为他奈坦(talnetant)和奥沙奈坦(osanetant)的两种结构不同的NK3拮抗剂已在临床上试验用于抗精神病，并且特别是抗精神分裂症作用。

奥沙奈坦已证明优于临床试验中的安慰剂，特别是在精神病的阳性症状中，即妄想、幻觉和偏执狂[Am.J.Psychiatry，161，2004，975-984]。类似地，他奈坦已在临床试验中显示会改善精神分裂症的认知行为[Curr.Opion.Invest.Drug，6，717-721，2005]。然而，两个化合物均受差的药动学和药效学特征所阻碍，包括溶解度差、生物利用度差、相对高的清除率和血脑屏障渗透差[Nature reviews，4，967-975，2005]。借助这些结果支持了NK3受体是一种例如精神病治疗的有希望的靶标的观点，然而要强度需要鉴别具有适当的药动学和药效学性质的化合物。

WO95/32948公开了一系列喹啉衍生物，包括作为NK3拮抗剂的他奈坦。

最近，WO 2006/130080公开了具有以下核结构的化合物

据说该化合物是NK3拮抗剂；并且WO 2006/050991和WO2006/050992进一步公开了喹啉羧酰胺衍生物，该衍生物据说是NK3拮抗剂。

WO 2005/014575公开了下式化合物

其中R表示含N杂环，即吡唑基、三唑基和四唑基。

WO 2008/131779公开了下式异喹啉酮衍生物为NK3拮抗剂

最后，Ind.J.Chem.Section B，18B，304-306，1979公开了针对具有以下核结构的化合物的合成的研究

发明内容

发明概述

本发明人惊奇地发现，某些异喹啉酮衍生物是有效的NK3拮抗剂，其可因此用于治疗例如精神病。因此，在一个实施方案中，本发明涉及式Ik”化合物

其中R¹表示乙基、环丙基或环丁基；

其中R¹²表示氟或氯；和

R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自单独地表示氢、氟或氯，其中R¹³、R¹⁴和R¹⁵中的两个表示氢；

及其药学可接受的盐。