[发明专利]具有针对登革病毒和其他黄病毒的抗病毒活性的化学化合物

说明书

技术领域

本发明涉及制药工业，特别是描述了使用包含两个在功能上不同的亚结构[C]-[A]的化学化合物来影响或抑制与病毒进入靶细胞以及子代病毒粒子装配有关的登革病毒病毒复制循环的不同事件。所述化学化合物可用于预防性和/或治疗性治疗由登革病毒的四种血清型以及由其他黄病毒引起的感染。

现有技术

黄病毒(flavivirus)属包括大约70种病毒，包括对动物和人中升高的发病率和死亡率负责的重要病原体，例如登革病毒、西尼罗病毒，蜱传脑炎病毒、日本脑炎病毒、黄热病毒、圣·路易脑炎病毒和墨累山谷脑炎病毒。然而，对于治疗黄病毒感染来说还没有可用的特异疗法，并且迄今仅批准了针对所述属中的三种病毒的用于人使用的疫苗。

在黄病毒中，登革病毒是世界上主要的健康问题之一，特别是在热带和亚热带地区。登革病毒被分为四种血清型：DEN1、DEN2、DEN3和DEN4，并且通过媒介，主要是埃及伊蚊(Aedes aegypti)这种蚊子，而传播给人。被登革病毒感染的患者可以是无症状的或显示出各种不同的临床症状，包括从难以鉴别的发热(UF)、登革热(DF)直至该疾病的更严重和偶而致命的形式，已知为登革出血热(DHF)和登革休克综合征(DSS)(Guha-Sapir，D.和Schimmer，B.(2005)Dengue fever：newparadigms for a changing epidemiology.Emerg.Themes.Epidemiol.2：1-10)。

尽管登革病对于公众健康的重要性，但目前还没有针对该疾病的可用的疫苗或抗病毒药物(Chaturvedi，U.C.，Shrivastava，R.和Nagar，R.(2005)Dengue vaccines：problems and prospects.Indian J Med Res.121：639-652)。也没有特异的治疗；该疗法基于控制症状和适当地补偿脱水和出血的影响，同时机体产生针对该病毒的中和抗体。控制媒介是预防感染的唯一途径，然而，通常很少有效(Rico-Hesse，R.(2003)Microevolution and virulence of dengue viruses.Adv.Virus Res.59：315-341)。

开发针对登革病的疫苗的主要障碍是缺少对于DHF发病机制的更完全的了解和没有令人满意的动物模型。此外，被所述血清型之一感染不能赋予针对被其余三种血清型再感染的长期的保护性免疫力(SABIN，A.B.(1952)Research on dengue during World War II.Am J Trop.MedHyg.1：30-50)；更加糟的是，已将第二或第三的异源感染与DHF/DSS联系了起来(Halstead，S.B.，Nimmannitya，S.和Cohen，S.N.(1970)Observations related to pathogenesis of dengue hemorrhagic fever.IV.Relation of disease severity to antibody response and virus recovered.YaleJ Biol Med.42：311-328；Halstead，S.B.(1988)Pathogenesis of dengue：challenges to molecular biology.Science.239：476-481)。在DHF/DSS的发病机制中，称为抗体依赖性扩增(antibody-dependent amplification，ADA)的效应起着重要的作用(Mady，B.J.，Erbe，D.V.，Kurane，I.，Fanger，M.W.和Ennis，F.A.(1991)Antibody-dependent enhancement of denguevirus infection mediated by bispecific antibodies against cell surfacemolecules other than Fc gamma receptors.J Immunol.147：3139-3144)。因此，有效的疫苗应当是四价的，并且能够诱导同时针对登革病毒的四种血清型的中和抗体保护性应答。