[发明专利]新型化合物及其用途和制备

说明书

技术领域

本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的吡嗪化合物，蛋白激酶抑制剂具体为FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备如下药物方面的应用，该药物用于治疗恶性血液病(如AML、MLL、T-ALL、B-ALL和CMML)、其他增殖性疾病(如癌症)、自身免疫疾病以及皮肤病(如银屑病和特应性皮炎)。

背景技术

细胞代谢、增殖、分化和存活的调节中涉及蛋白激酶。蛋白激酶在蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基位置或酪氨酸残基位置将该蛋白质磷酸化。将一类激酶激活通常会使得通过信号交联而激活一个以上的信号传导途径。受体酪氨酸激酶(RTK)是一类主要的细胞表面受体，其中该受体的细胞内部分具有激酶区。激活配体为多肽/蛋白质激素，例如FL配体、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素等。将配体结合至RTK的胞外区会造成受体二聚化以及构象的变化，该构象的变化会激活胞内区的激酶位点。激酶活性通过对其他蛋白质进行磷酸化从而形成信号转导级联系统，该信号转导级联系统可调节细胞生理学以及基因表达模式(参见Schlessinger，J.(2000)Cell 103：211-225以及Blume-Jensen P.& Hunter T.(2001)Nature 411：355-365)。在信号级联系统中被激活的胞内信号蛋白质可以是转录和转译中所涉及的其他激酶和/或蛋白质。存在若干胞内激酶家族。酪氨酸激酶中的Janus激酶(JAK)家族(JAK1、JAK2、JAK3以及Thy1)通过与其他蛋白质间的相互作用而被激活(参见O′Shea，J.J.等人(2002)Cell 109(Suppl.)121-131及其中的文献)。在细胞存活、增殖和分化的调节中还涉及了同工酶中的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如蛋白激酶C(PKC))家族以及促分裂原活化激酶(MAP激酶家族)。PKC-同工酶可被钙激活，而二酰基甘油是PKC家族(PKC-α、PKC-β、PKC-γ)中一些成员的变构激活剂。胞内激酶与其他蛋白质相互作用，并且常常在激活时易位至其他区室(参见Manning，G.等人(2002)Science 298：1912-1934；Martin.P.M.& Hussaini LM.(2005)Expert Opin.Ther.Targets 9(2)299-313及其中文献)。当激酶为PKC同工酶时，可通过豆蔻酰化来调节膜结合(membrane association)。据描述，对于若干不同类型的激酶已描述核结合(Nuclear association)。MAP激酶可被其他蛋白质激活、并且能够易位至细胞核内，在该细胞核内，转录和细胞周期的调节剂以及分化中所涉及的蛋白质会发生磷酸化。

在正常的发育和分化过程中，激酶的激活和失活均受到严格的调节。致癌突变会产生具有组成性活性的激酶(constitutively active kinases)，这些致癌突变使正常细胞转化为癌细胞。激活突变是由可导致蛋白质融合的染色体易位造成的，例如在慢性粒细胞白血病的情况中，ABL酪氨酸激酶区被融合至BCR蛋白上(参见Ostman，A.(2007)Helix Review Series Oncology 2：2-9；以及Deininger，M.等人(2005)Blood 105：2640-2653)。