[发明专利]一种5-（N,N-二苄基氨基乙酰）水杨酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体是涉及一种5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的制 备方法。

背景技术

5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺为制造心血管药物盐酸拉贝洛尔(柳胺苄心定)的 重要中间体。

盐酸拉贝洛尔是具有α、β受体阻滞作用的降压药，是临床应用中同时阻断α、β受体 的第一个具有代表性药物，因具有起效快、降压作用强、疗效确切的特点而成为欧美国家广 泛使用的抗高血压药物之一，该药一经问世便在世界各国迅速推广开来。该药适用于各种高 血压，尤其是对高血压危象安全有效，也适用于伴有冠心病的高血压及伴有心绞痛或心衰史 的高血压，同时也是专家推荐为治疗妊娠记血压的首选药物。盐酸拉贝洛尔的合成工艺路线 较多，比较主要的有3种合成方法，1)二苄胺法；2)1-甲基-3-苯基丙胺法；3)氨解法， 其中，第1)种合成方法为：

其第一步反应的产物就是5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺，随着高血压的药物的需 求的不断增加，盐酸拉贝洛尔的市场需求也在不断增加，因此，5-(N，N-二苄基氨基乙酰) 水杨酰胺的采购量也在逐年增加。

目前，5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的合成方法主要有：

(1)、5-溴乙酰水杨酸甲酯法：5-溴乙酰水杨酸甲酯与二苄胺反应，再经氨解得产品。

该工艺为较早的合成方法，但是，该方法存在合成路线长、设备要求高、工艺周期长、 收率低、成本高等方面的缺点，如尚芸等在《新降压药柳胺苄心定的合成》(参见南京大 学学报，自然科学，1980，(1)：61-64)一文中报道的合成方法：用5-溴乙酰水杨酸甲酯与 二苄胺反应制得5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酸甲酯，再氨解得产品，两步总收率只有 31％。另外该方法生产的产品中有两个很难控制的杂质：5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酸和 5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酸甲酯，而对这两个杂质含量有严格的要求，一般要求小于 0.3％。

(2)、5-溴乙酰水杨酰胺法：5-溴乙酰水杨酰胺与二苄胺反应可得该产品。

该工艺为较新的合成方法，其具有合成路线短、设备要求不高、工艺周期短、收率高、 成本低等方面优点。但是，由于二苄胺碱性强，容易与5-溴乙酰水杨酰胺的酰胺基团和酚羟 基发生副反应，严重影响了目标产品的质量和收率，如James E.Clifton等在《 Arylethanolamines Derived from Salicylamide with a-and P-Adrenoceptor Blocking Activities.Preparation of Labetalol，Its Enantiomers，and Related Salic ylamides》(参见Journal of Medicinal Chemistry，1982，25(6)：670-679。)一文中 报道的收率只有53％。

显然，以上工艺无法满足盐酸拉贝洛尔生产对5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺质量 和成本的高要求。

发明申请CN200810155046公开一种制备乙酰水杨酰胺的方法，特指使用三乙基铵-三氯 化铝(C₂H₅)₃NHCL-NALCL₃(N＝2.0～2.5)离子液体为催化剂和溶剂，催化水杨酰胺酰基化制备乙 酰水杨酰胺的新方法，具体是在氮气保护下当反应物水杨酰胺在离子液体中温度升到32-46 ℃时，加入乙酰氯反应合成，但是，其一该方法只是涉及5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰 胺中间体乙酰水杨酰胺的制备，其二，该方法与本发明申请中间体的制备方法完全不同。

因此，提供一种高收率、污染小、杂质含量低的5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的 制备方法是十分需要的。

发明内容

为克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种5-(N，N-二苄基氨基乙酰) 水杨酰胺的制备方法，所述方法是以水杨酰胺和乙酰氯为起始原料，经酰化反应、溴化反应 和胺化反应制得目标产品5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的：

一种5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的制备方法，包括：