[发明专利]吲哚环取代的吡唑羧酸类内皮素受体拮抗剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于血压性疾病的药物领域。具体而言，本发明涉及一种具有降血压作用的吲哚环取代的吡唑羧酸衍生物类选择性内皮素受体拮抗剂，及其制备方法和药物组合物，以及它们在医药方面，尤其是预防和/或治疗高血压、肺动脉高压的药物方面的应用。

背景技术

高血压、肺动脉高压等血压性疾病是危害较大的疾病。高血压是发病率高的常见病，通常需要长期服药。因此，寻找安全、有效的治疗药物一直是人们的迫切愿望。肺动脉高压是一种至今仍困扰医学界的疾病，患病后不及时治疗，生存时间仅两到三年，肺动脉高压目前仍缺乏有效的治疗药物。

内皮素(endothelin，ET)是日本学者Yanagisawa等发现的一种具有强烈血管收缩作用的多肽，由21个氨基酸组成。内皮素在正常的机体内含量相当低，在机体缺血、应激、各种炎症介质(IL-1，IL-2，IL-8，TNF等)作用下，ET的分泌剧增，具有很强的缩血管效应，其强度是血管紧张素II的10倍，是肾上腺素的1000倍。它是目前知道的惟一能作用于直径小于50nm毛细血管的缩血管物质，其在调节微循环血流灌注方面起着非常重要的作用。哺乳动物主要有两种内皮素受体：即ETA和ETB。ETB主要分布于肺血管内皮细胞，ETA主要分布于肺血管平滑肌。因此，内皮素受体拮抗剂具有治疗高血压和肺动脉高压的良好潜能。

发明内容

除非另外特别说明，否则本发明所使用的下述术语具有以下的定义：

本发明所使用的“烷基”一词是指具有1至10个碳原子的饱和直链或支链的非环状烃基。有代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；有代表性的饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。本发明的化合物所包含的烷基可以视需要被一个或多个下列取代基取代：例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、卤素、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环氨基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、杂环硫基等。此外，烷基中的任何碳可以被氧、硫或氮取代。其中，低级烷基更适用于本发明的化合物。

本发明所使用的“环烷基”是指包括具有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环部分。该基团可以是桥环体系或多环体系。环烷基基团更经常地为单环。该术语是指包括例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、降冰片烯基、双环[2，2，2]辛基等的基团。

本发明所使用的“羧基”是指由一个碳原子、两个氧原子和一个氢原子组成，化学式-RCOOH，如乙酸基-CH₂COOH等。

本发明所使用的“芳基”是指包含6、7、8、9、10、11、12、12、14、15或16个碳原子的芳香环体系。芳基通常为苯基，但可以是具有两个或更多环的多环体系，其中至少一个是芳香环。该术语是指包括例如苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等的基团。

本发明所使用的“苄基”是指甲苯分子中的甲基碳上去掉一个氢原子后，剩下的一价基团；或者苯甲醇分子中去掉羟基，如苯甲醇C₆H₅CH₂OH、苄基氯C₆H₅CH₂Cl、苄基氰C₆H₅CH₂CN等分子中都含有苄基。

本发明所使用的“烷氧基”是指包括-O-烷基，其中烷基为直链或支链并且包括1、2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。该术语是指包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等的基团。

本发明所使用的“卤素”是指包括F、Cl、Br或I。