[发明专利]一种氨基金刚烷羧酸类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨基金刚烷羧酸类化合物的制备方法。

背景技术

金刚烷分子结构高度对称，具有极好的脂溶性和低毒性，其烷衍生物在医药上具有重要用途。尤其是金刚烷的氨基衍生物(如金刚烷胺的盐酸盐、金刚烷乙胺的盐酸盐等)大多具有独特的药理作用，可用于预防或治疗流行性感冒病毒、抗帕金森综合症、抗肿瘤、合成人造血等。金刚烷多取代酰胺基羧酸衍生物具有生物活性(NL6600715)，如将金刚烷多取代氨基羧酸引入到小分子肽链中显示出很好的抗肿瘤特性，可抑制癌细胞的增生。文献(Pharmaceutical Chemistry Journal，1987，21：512-515)报道了一类金刚烷的α-氨基酸衍生物及其合成方法。文献(J.Med.Chem.，1973，16(7)，823-826)以金刚烷-2-酮为原料，通过Bucherer-lieb反应合成了2-氨基金刚烷-2-羧酸。文献(Russian journal of organic chemistry，2002，38(2)：188-190)报道了一种作为有机磷酸试剂的金刚烷氨基磷酸及其合成方法。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种氨基金刚烷羧酸类化合物的制备方法。

本发明的技术方案如下：

本发明所涉及的氨基金刚烷羧酸类化合物，其结构式如下：

式中：R表示COOH或CH₂COOH羧酸基团。

本发明所涉及如上图所示的氨基金刚烷羧酸类化合物的具体制备方法由如下三步组成：

(1)金刚烷羧酸的乙酰胺化：将金刚烷羧酸悬浮于硝酸中，在-10℃～30℃温度条件下缓慢加入硫酸，然后于-10℃～30℃，搅拌下反应2～5小时，再缓慢加入乙腈，然后于-10℃～30℃，搅拌下反应3～8小时，反应混合物经抽滤、蒸馏水洗涤、重结晶、真空干燥，得到γ-乙酰胺基金刚烷羧酸；

(2)γ-乙酰胺基金刚烷羧酸的回流水解：将制备的γ-乙酰胺基金刚烷羧酸加入盐酸，于80℃～95℃温度条件下回流反应48～72小时，制备出相应的氨基金刚烷基羧酸盐酸盐；

(3)金刚烷基氨基羧酸盐酸盐脱盐酸：将金刚烷基氨基羧酸盐酸盐加入到等摩尔的氢氧化钠溶液中，边搅拌边加热至30℃，抽滤出沉淀物，用蒸馏水进行重结晶，再经真空干燥，得到相应的金刚烷基氨基羧酸类化合物。

所述步骤(1)中金刚烷羧酸，硝酸，乙腈，硫酸的摩尔比为1∶(2～5)∶(2～5)∶(20～50)。

所述步骤(1)中重结晶所用溶剂是体积比为1∶3∶2的乙酸、水和丙酮所组成的混合溶剂。

所述步骤(2)中γ-乙酰胺基金刚烷羧酸与盐酸的摩尔比为1∶(10～50)。

本发明具有如下优点：

1、工艺操作简单，污染小，反应条件易于实现。

2、产物收率及纯度高。

3、条件温和、环境友好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做出进一步的具体说明，但本发明并不限于这些实施例。

实施例1

取40mL硝酸置于500mL三口烧瓶中，冰水浴，温度维持在-10℃，边搅拌边加入18g金刚烷甲酸悬浮于硝酸中，60min内缓慢加入120mL浓硫酸，保持在-10℃搅拌反应2h，再于3小时内缓慢加入80mL乙腈，温度维持在-10℃反应3h。反应结束后将反应混合物倒入装有500g碎冰的大烧杯中，快速搅拌，冰全部溶解后析出沉淀。将沉淀抽滤出来并用水洗涤三次，再用乙酸/水/丙酮体积比为1∶3∶2的混合溶剂进行重结晶析出晶体，真空干燥6小时得3-乙酰胺基-1-金刚烷甲酸，收率78.3％。

向装有回流冷凝管的250mL单口烧瓶中加入12g的3-乙酰胺基-1-金刚烷甲酸，140mL盐酸和60mL的蒸馏水，搅拌下控制回流温度在80℃，反应48h，反应结束有白色沉淀析出，抽滤出白色沉淀，用丙酮洗涤三次后进行真空干燥4h，得到3-氨基-1-金刚烷甲酸盐酸盐，收率87.6％。

将23g 3-氨基-1-金刚烷甲酸盐酸盐加到含氢氧化钠4g的200mL溶液中，边搅拌边加热至30℃，抽滤出沉淀物，再用蒸馏水进行重结晶，真空干燥6h得3-氨基-1-金刚烷甲酸，收率97.2％。

实施例2