[发明专利]一种恩替卡韦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及一种治疗乙型肝炎药物恩替卡韦的制备方法。 

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是一种脱氧鸟核苷类似物。其化学名为[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮1水合物，结构式I如下： 

体外试验表明，它对肝细胞内逆转录酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接抑制作用，能有效抑制乙型肝炎病毒的复制，有很强的抗乙肝病毒能力，并且选择性很高。它的抗乙肝病毒活性比对细胞毒性大8000倍，有着十分优良的选择性治疗指数。大量临床应用后证明，日口服0.1mg-0.5mg剂量的恩替卡韦即可有效治疗慢性乙型肝炎。 

自美国专利(US5206244)公开了恩替卡韦的制备和治疗乙型肝炎的用途后，有关它的合成专利报道，如WO98/09964，WO04/052310； 美国施贵宝公司先后开发了二种制备方法，均申请了中国专利，公开号：CN1061972A和CN1747959A；之后，约有数篇中国专利公开报道了恩替卡韦的制备，综合这些专利报道，涉及偶联的方法主要有：(A)碱基和手性取代1，2-环氧环戊烷进行开环氧偶联，(B)碱基和手性取代环戊醇以Mitsonobu反应进行偶联，反应式如下： 

上述两种偶联的方法中，其碱基均采用6-取代(X为苄氧基，氯，溴，碘)-2-氨基嘌呤，该方法的缺点是常伴有嘌呤核7位的偶联，从而导致7-位异构体的生成。 

发明内容

本发明选用2，6-二氨基嘌呤为碱基，提出了偶联的区域专属性，提供一种原料易得，操作简便，产品纯度高的制备恩替卡韦的方法。 

本发明提供一种恩替卡韦的制备方法。 

本发明方法包括下列步骤： 

(1)用2，6-二氨基嘌呤III作为碱基，与[1S(1α，2α，3β，5α)]-3-苯甲氧基-2-苯甲氧甲基-6-氧杂二环[3.1.0]己烷II，在冠醚和碱存在 下，缩合得[1S(1α，2β，3α，5β)]-5-(2，6-二氨基嘌呤-9-基)-3-苯甲氧基-2-苯甲氧甲基环戊醇IV； 

所述碱可以是NaH或LiH，也可用KOH或K2CO3等，优选NaH或LiH； 

(2)化合物IV在碱的作用下，用氨基保护剂保护嘌呤环上二个氨基得[1S-(1α，2β，3α，5β)]-5-[2，6-双(三苯甲氨基)嘌呤-9-基]-3-苯甲氧基-2-苯甲氧甲基环戊醇V； 

所述氨基保护剂为三苯氯甲烷或对甲氧基二苯基氯甲烷； 

(3)化合物V的羟基经氧化剂氧化得[2R(2α，3β，5α)]-5-[2，6-双(三苯甲氨基)嘌呤-9-基]-3-苯甲氧基-2-苯甲氧甲基环戊酮VI； 

(4)化合物VI与亚甲基化试剂Nysted试剂反应，亚甲基化得[1S(1α，3α，4β)]-9-[2-亚甲基-4-苯甲氧基-3-苯甲氧甲基环戊基]-2，6-双(三苯甲氨基)-9H-嘌呤VII； 

所述亚甲基化试剂为Nysted试剂锌-四氯化钛-二溴甲烷复合物或锌-四氯化钛-二碘甲烷复合物； 

(5)化合物VII用稀酸水解脱去三苯甲基保护基后得[1S(1α，3α，4β)]-9-[2-亚甲基-4-苯甲氧基-3-苯甲氧甲基环戊基]-9H-嘌呤-2，6-二胺VIII； 

(6)化合物VIII用醋酐双乙酰化，然后用氨醇溶液部分氨解得[1S(1α，3α，4β)]-2-乙酰氨基-9-[2-亚甲基-4-苯甲氧基-3-苯甲氧甲基环戊基]-9H-嘌呤-6-胺IX； 

(7)化合物IX的嘌呤环6-位氨基用NaNO2在HOAc溶液中重 氮化，水解得[1S-(1α，3α，4β)]-2-乙酰氨基-1，9-二氢-9-[2-亚甲基-4-苯甲氧基-3-苯甲氧甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮X； 

(8)用氨醇溶液氨解化合物X中2-位乙酰基，最后以BCl3脱除二个苄基保护基制得恩替卡韦I。 

反应式如下： 

本发明采用2，6-二氨基嘌呤III作为碱基，与易得的试剂为原料，各步反应技术条件相对简单，收率较高，分离纯化容易，适合工业化生产。 

具体实施方式