[发明专利]肽和/或蛋白质及其用于制备治疗性和/或预防性药物组合物的用途

说明书

本申请为以下申请的分案申请：申请日2001年12月7日，申请号01822599.3(PCT/AT01/00387)，名称“肽和/或蛋白质及其用于制备治疗性和/或预防性药物组合物的用途”。

技术领域

本发明涉及肽和/或蛋白质及其用于制备治疗性和/或预防性药物组合物的用途，以及涉及一种药物组合物。

背景技术

至今，在预防和治疗中用于抑制或阻止炎性反应的物质，即所谓的免疫抑制剂，主要包括两类不同的物质。第一类是天然存在于体内的激素衍生物，即可的松，和第二类是外源性免疫抑制剂，如环孢菌素和其衍生物、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。所有这些物质都具有抗炎作用，但是，在长时间治疗中，这些物质表现出很大的副作用。这些副作用限制了长期治疗的作用，这就是为了将副作用降低到可容忍的水平或者为了能够实际进行治疗交替或联合应用这些物质的原因。作为副作用的例子可提及，与可的松有关的病理性骨折，这种骨折是由于可的松的骨质疏松作用引起的，或者可能由于环孢菌素引起的肾衰竭。这些副作用对这两类化合物来说是必然的，因此，问题只是治疗的持续时间和必须停止治疗时的总剂量。

本发明的目的是提供新的药物产品，所述产品适用于阻止或抑制炎性作用并只具有较小的副作用。另一个目的在于提供长期治疗。

发明内容

下面，本发明的肽的氨基酸用常用的缩写表示，这些氨基酸是α-氨基酸。

“类似物”是指一种肽，是由血纤蛋白的序列，特别是由优选的序列，通过衍生化、取代，优选同源取代、缺失和/或插入而衍生的。

本发明提供具有通式I(SEQ ID NO 1、2)肽或蛋白质

其中R₁和R₂相同或不同，表示氢、具有1-3个，特别是至多10个碳原子的饱和的或者不饱和的烃基，

Z₁表示组氨酸残基或者脯氨酸残基，

Z₂表示精氨酸残基、包含起始精氨酸残基的，特别是包含2-30个氨基酸的肽残基或者蛋白质残基，

及其盐，以及例如酰胺，或者相互的混合物和/或与至少一种其它的物质的混合物，其中特别是只存在L-氨基酸，用于在人和/或兽医学中治疗性和/或预防性地应用。

完全出人意料的是，所定义的氨基酸序列阻止血流中的细胞在血管壁的内皮细胞上的粘附和/或其随后从血液向组织中的移居。

本发明提供具有通式II(SEQ ID NO 3-10)肽或者蛋白质

其中R₁和R₂相同或不同，表示氢、具有1-3个，特别是至多10个碳原子的饱和的或者不饱和的烃基，

Z₁表示组氨酸残基或者脯氨酸残基，

Arg表示精氨酸残基

Z₃表示脯氨酸残基或缬氨酸残基，

Z₄表示亮氨酸残基或者缬氨酸残基，

Z₅表示蛋白质残基或者肽残基，特别是包含2-30个氨基酸的肽残基或者蛋白质残基，

或者含有1-3，特别是至多10个碳原子的醇基团，

或者有机或无机碱基团，

及其盐，以及例如酰胺，或者相互的混合物和/或与至少一种其它的物质的混合物，其中特别是只存在L-氨基酸，用于在人和/或兽医学中治疗性和/或预防性地应用。

完全令人惊奇的是，血纤蛋白原的部分序列、肽或者片段具有抗炎作用。不受限于与此相关的理论思考，这种作用可能基于血纤蛋白通过其Bβ链的neo-N-末端结合到内皮细胞上和通过Aα-链的序列与血流中的细胞结合，由此导致细胞的粘附和向组织中移居。这些化合物具有副作用并且抑制血纤蛋白形成。但是这种抑制不构成对病人的潜在危害，因为在不存在血纤蛋白情况下，如果发生轻微的受伤，血液凝结也是足够的。只是在外科手术时，可能适合的是停止这种治疗。其它的副作用基本上可以排除，因为这些物质只与天然配体相互作用。此外，血液中的白细胞不会对天然防御产生相反的影响。这样，其组成，例如粒细胞、淋巴细胞和单核细胞保持不受影响，因此，天然的防御过程保持不变并且血液中对感染的抵御保持不变。

血纤蛋白原在肝脏中形成并且这种形式是生物无活性的，其在血液中的浓度一般为约3g/l。通过酶原凝血酶原的蛋白水解裂解作用生成凝血酶，它从血纤蛋白原上裂解掉血纤肽A和B。由此血纤蛋白原被转化成其生物活性的形式，生成血纤蛋白和血纤蛋白裂解产物。