[发明专利]一种制备1,1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法。

背景技术

1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯是合成治疗哮喘药物孟鲁斯特的重要中间体。所述的孟鲁斯特(商品名：顺尔宁)是1型半膀氨酸基白三烯受体拮抗剂，主要用于治疗哮喘，且进一步对毛细支气管炎和季节性应变性鼻炎具有治疗效果。所述的1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯又名：5，7-二氧杂-6-硫杂螺[2.5]辛烷-6-氧化物，其英文名称为：1，1-cyclopropanedimethanol cyclic sulfite；或5，7-dioxa-6-thiaspiro[2.5]octan-6-oxide。该1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的化学结构式如(I)式所示：

在已公开的众多专利中，包括WO9321159，WO9518107，US5472964，WO9622987，US6531494，WO2005105749，WO2005079812，WO2005012324和WO2008058118等，所描述公开的合成1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法均为：用1，1-环丙烷二甲醇和一个亚硫酸衍生物(如二氯亚砜或亚硫酸二异丙酯)作用生成1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯。

另外，专利WO2005012324，WO2005030694和WO2005079812中所描述的前体1，1-环丙烷二甲醇的合成方法为：先由丙二酸酯通过烷基化得到1，1-环丙烷二甲酸酯，然后该1，1-环丙烷二甲酸酯经过酯基还原，得到1，1-环丙烷二甲醇，具体请参见以下化学反应式：

其中，合成中间体1为1，1-环丙烷二甲酸酯，合成中间体2是还原酯基，可使用氢化锂铝或硼氢化钠。

综述以上的制备方法，在已公开的专利文献中所采用的现有合成方法存在以下缺点：

1、合成中间体1，即1，1-环丙烷二甲酸酯的产率很低，一般为10～20％左右。

2、由于合成中间体2是还原酯基，使用氢化锂铝，则成本较高，且氢化锂铝使用危险性大；如使用硼氢化钠，由于需要大大过量，所以成本也很高，并且产率较低，一般为30～40％左右。

3、由于合成中间体1和合成中间体2均为液体，需要进一步通过蒸馏分离提纯，最终所得的合成中间体的纯度较低。

4、从合成中间体2到生成1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的反应过程中，如使用二氯亚砜作酯化试剂，由于环丙烷基团对酸敏感，因此需加入附酸剂，如三乙胺，反应后需要水洗除去三乙胺盐酸盐，并用大量有机溶剂从水相萃取产物，操作繁琐，成本较高；如使用亚硫酸二异丙酯为酯交换试剂，则需另外制备亚硫酸二异丙酯，其制备需要使用二氯亚砜和三乙胺，同样存在操作繁琐和成本较高的问题。

5、上述的制备方法总共涉及3步反应步骤，总收率较低，而成本较高。

发明内容

本发明的目的是公开一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，以克服现有技术存在的反应步骤较多，反应后处理繁琐，成本高的缺陷。

为了达到上述目的，本发明提供了一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，具体包含以下步骤：

步骤1、将二溴新戊二醇在第一反应溶剂中，第一反应温度下与二氯亚砜反应1～24小时，期间用碱液吸收该反应所释放出的氯化氢气体，反应结束后蒸干第一反应溶剂，得到固体中间体，即环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：

该步骤1具体包含以下步骤：

步骤1.1、将二溴新戊二醇与第一反应溶剂混合，加热至低于第一反应温度0～10℃的温度；

步骤1.2、滴加氯化亚砜反应；期间，通过控制滴加的速度将反应温度保持在第一反应温度±5℃的范围内，并用碱液吸收反应所产生的氯化氢气体；

步骤1.3、氯化亚砜滴加完毕后，对步骤1.2得到的混合物加热并将温度保持在第一反应温度，直至二溴新戊二醇反应完全；

步骤1.4、反应结束后，蒸干第一反应溶剂，并进行拌洗、过滤和烘干，得到环亚硫酸酯。

其中，所述的二氯亚砜与二溴新戊二醇的摩尔数之比为5.0∶1.0～1.0∶1.0，优选为2.0∶1.0～1.0∶1.0。

所述的第一反应溶剂与二溴新戊二醇的质量比为1～10倍，优选1～2倍。

该步骤1中，所述第一反应溶剂为常用烃类溶剂，如石油醚、或正己烷、或正庚烷、或苯、或甲苯、或二甲苯；优选甲苯。

所述的第一反应溶剂也可为常用卤代烃类溶剂，如二氯甲烷、或氯仿、或四氯化碳、或二氯乙烷；优选二氯甲烷。