[发明专利]一种中氮茚衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及一种化合物，具体是涉及一种环丙基取代的中氮茚衍生物及其制备方法抗癌活性的应用，属于药物化学技术领域。

背景技术：

环丙烷类化合物是一类用途广泛的有机合成中间体，环丙烷结构存在于许多重要的天然产物分子和具有生理活性的药物中。许多喹诺酮药物中都含有环丙基，构效关系研究表明，N-取代位若为脂肪环取代时，在环丙基、环丁基、环戊基中，其抗菌作用最好的为环丙基。研究还发现，某些沙星类药物对原核细胞的拓扑异构酶II有一定的抑制作用，而环丙基能加强这种活性，例如环丙沙星、巴罗沙星等。环丙烷氨基酸具有很多独特的生物活性，例如，cleomycin是一种具有抗肿瘤活性的抗生素。

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是原发性肝癌中最常见组织学类型，是世界性最高发的癌症之一，在我国肝癌也很常见。寻找毒副作用轻，又能有效抑制肿瘤细胞增长，成为了研究的重要方向。

发明内容：

本发明的目的在于通过对一种对环丙基的活性研究，提供一种环丙基取代的中氮茚衍生物及其制备方法和抗肝癌药物的应用。

本发明的主要目的是提供一种中氮茚衍生物，其结构如通式4所示：

式4

式中：R选自H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、硝基、卤素，n为1-3，优选自H、5-CH₃、7-CH₃、5-Br、8-Br；R₁选自H、C_1-6烷氧基-CO-，优选自H、CH₃O-CO-、C₂H₅O-CO-；R₂选自H、CN、C_1-6烷氧基-CO-，优选自H、CH₃O-CO-、C₂H₅O-CO-。

以下是不同取代基下本发明中氮茚衍生物的结构式：

本发明的次要目的是提供一种上述中氮茚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将10mmol鎓盐2溶于40mL DMF中，加入2mL三乙胺，40mmol丙烯腈，4g TPCD，在70～120℃下反应4～15h后，冷却，反应物倒入100mL 5％盐酸溶液中，析出沉淀，过滤得粗产物，经硅胶柱层析[展开剂为：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得纯品。采用该方法可制得上述化合物中的4a、4b、4e、4f和4l-p。

另一种制备方法是：将10mmol鎓盐2溶于40mL DMF中，加入2mL三乙胺，40mmol顺丁烯二酸二乙酯，4g TPCD，在70～120℃下反应4～15h后，冷却，反应物倒入100mL 5％盐酸溶液中，乙醚(2×100mL)萃取2次，合并有机层，水(2×50mL)洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得粗产物，经硅胶柱层析[展开剂为：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得纯品。采用该方法可制得上述化合物中的4c和4g-k。

另一种制备方法是：将10mmol鎓盐2溶于40mL DMF中，加入2mL三乙胺，10mmol N-苯基马来酰亚胺，4g TPCD，在70～120℃下反应4～15h后，冷却，反应物倒入100mL5％盐酸溶液中，析出沉淀，过滤得粗产物，经硅胶柱层析[展开剂为：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1]得纯品。采用该方法可制得上述化合物中的4d。

上述反应的温度选择70～120℃，90℃为最佳，反应的时间选择4～15h，5h或10h下效果最佳。

本发明的反应方程式如下：

本发明的另一个方面是提供一种上述中氮茚衍生物在制备抗肝癌药物中的应用。

本发明的有益效果如下：

中氮茚的生物活性非常广泛，主要有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、杀螨虫、抗炎、抗心律失常、抗高血压等。通过对环丙基基团独特的生物活性的研究，我们创新地设计将具有独特生物活性的环丙基基团引入中氮茚体系当中，合成的中氮茚类衍生物，具有良好抗肝癌细胞株(Hep-G2)增值活性，这类中氮茚衍生物进一步修饰可作为新的抗肝癌药物。

以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。

附图说明：

图1本发明中氮茚衍生物(4a)的(400MHz，CDCl₃)核磁共振图；

图2本发明中氮茚衍生物(4b)的(400MHz，CDCl₃)核磁共振图。

具体实施方式：

实施例1：