[发明专利]一种抗肿瘤药物卡培他滨及其中间体的合成方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及药物化学和有机化学领域，特别涉及抗肿瘤核苷类药物及其中间体的制备方法，具体地说是一种抗肿瘤药物-卡培他滨(∏)及其中间体(I)的合成方法。

二、背景技术

卡培他滨(Capecitabine)是5-氟尿嘧啶的前药。该化合物本身无细胞毒性，在体内酶的作用下经3步酶解代谢为5-FU(5-氟尿嘧啶)而发挥抗肿瘤作用。

卡培他滨避免了5′-脱氧-5-氟尿苷的肠毒性，且与其代谢相关的酶(dThdPase)在肿瘤组织内的浓度高于正常组织，从而卡培他滨又有较好的治疗选择性，可作为口服细胞毒性制剂。

目前文献及专利报道的卡培他滨及其中间体合成路线主要有以下几种：

1.以1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖为氟胞嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物卡培他滨的重要中间体

目前该中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖主要是以D-核糖和9-β-D-核糖次黄嘌呤为原料制备的(朱仁发，专利公开号：CN 101182342A，王成举，专利公开号：CN 101012252A)，然后使用已经酰化了的5-胞嘧啶核苷进行对接反应，经氨气-甲醇液碱解得到目标化合物(CN 1660819A)。

2.使用D-核糖为原料，经过基团保护、碘化、氢化等7步化学反应，得到卡培他滨(余建鑫，等，中国药物化学杂志，2005，15(3)：173-175)。

3.使用5′-脱氧-5-氟-尿嘧啶核苷为原料，制备系列含有烷基胺、烷氧基和脒基的5-脱氧-5-氟胞苷类衍生物(余建鑫，等，中国药物化学杂志，2007，17(3)：135-139)；又使用5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶核苷为原料，经过两个酰化步骤，水解(Drug of the Future，1996，21，358-360)；经过环状碳酸酯的中间体，然后与氯甲酸正戊酯反应(CN1896089A)，水解得到产物。

上述方法不足之处在于，反应步骤长，使用D-核糖原料中带有异构体，目标化合物的前步反应均采用了强碱条件下的脱羟基保护基团的方法等，工艺稳定性差，副产物较多，产品纯度较低，且不易纯化。

本发明人经过反复研究，找到一种从9-β-D-核糖次黄嘌呤出发，先行丙叉化保护，进行卤化、氢化、乙酰化，得到了中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖(I)，再进行缩合，并有效地利用含氟嘧啶类化合物的C-4位进行烷氧羰酰化，从而研发了一条制备卡培他滨(∏)新方法，由此完成本发明。

三、发明内容

本发明人致力于卡培他滨的合成研究，本发明所要解决的技术问题在于研究设计以9-β-D-核糖次黄嘌呤为原料制备卡培他滨及中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法，该化合物先提供了一种合适的保护基团，可用较为便宜的溴甲烷取代价格较高的碘，得中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖(I)，目标化合物的前步反应中，可在较弱的碱性或酸性条件下经水解脱去保护基团，得到卡培他滨(∏)。

本发明提供了通式

本发明每一步反应可控性强，产品纯度高，不需要繁琐的纯化装置处理，所制备的1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖(I)，及相应的目标产物卡培他滨(∏)达到美国药典的标准。

因此，本发明的目的在于提供一种制备卡培他滨及中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法；

本发明的另一目的在于先使用丙酮保护起始原料，再用溴甲烷进行溴化，以取代目前采用的碘，以降低卡培他滨及中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成成本。

这一过程如下式所示：

下述实例详细说明制备本发明化合物的较好方法，但所列举的实施例仅仅对本发明加以说明，而并不是限制本发明所保护的范围。

在本发明的构思前提下，对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明所涉及的百分数指的是重量百分数。

实施例1：

(1)2，3-异亚丙基次黄嘌呤核苷

取肌苷100g(0.368mol)，加入400ml丙酮，在搅拌下加入40ml浓硫酸，加热至回流，待固体完全溶解后加入100g无水硫酸铜，继续回流5小时，TLC跟踪反应，待反应完毕，加入160g碳酸钠中和反应，除去无机盐，丙酮洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，残渣中加入60％乙醇200ml，热溶，趁热过滤，滤液冷藏，得淡黄色晶体(2)96g，熔点：192～196℃，收率：83.7％。