[发明专利]具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用

说明书

一、技术领域

本发明涉及具有抗癌活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物、其制备方法和在制备成治疗肿 瘤或癌症的药物中的应用。

二、技术背景

四环蒽醌类抗生素是使用非常广泛的抗癌药物，尤其是阿霉素(Doxorubicin)和柔红霉 素(Daunorubicin)。阿霉素对许多实体瘤有显著疗效，其中包括：肝癌、胃癌、乳腺癌、肺 癌、卵巢癌和多种血癌；柔红霉素是用于治疗白血病的最有效药物之一。然而，由于其严重 的骨髓抑制、心脏毒性以及消化道不良反应等副作用，使它们的临床使用受到一定限制。到 目前为止，已从自然界分离出或人工合成出许多它们的衍生物，试图找到具有高活性低毒性 的新一代抗癌药。Attila A.Nagy等合成的阿霉素衍生物2-吡咯啉基阿霉素(AN-201)在细胞 水平的活性是阿霉素的300-1000倍，但由于AN-201毒性太大，在小鼠移植瘤病理模型上 最高耐受剂量下没有观察到抗肿瘤活性。

三、发明内容

本发明涉及具有抗癌活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物。本发明所提供的四环蒽醌类抗 生素的衍生物在细胞水平具有与阿霉素、柔红霉素等已知药物相当，甚至更高的活性，同时 在动物体上具有比阿霉素、柔红霉素更好的耐受性。

相应的，本发明涉及式(I)所示的化合物及其盐或溶剂化物：

其中：

R¹表示H、C_1-4烃基或OC_1-4烃基；

R²表示H或OR⁶，其中R⁶表示H、C(O)R⁸、肽链、C(O)NH₂、C(O)NR⁸R⁹、C(O)Ar-R²⁷、 C(O)(C_2-4烃亚基)COOH或式(II)所示化合物；R⁸、R⁹分别表示H、C_1-6烃基或NR⁸R⁹一起表 示吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啡啉-1-基；Ar表示芳香环或芳香杂环；R²⁷表示0-5个相同 或不同的F、Cl、NO₂、CN、OH、SH、COOH、NH₂、NR⁸R⁹、C_1-6烃基、OC_1-6烃基、OC(O) C_1-6烃基、C(O)OC_1-6烃基、SC_1-6烃基、S(O)C_1-6烃基或S(O)₂C_1-6烃基；肽链表示单个 天然氨基酸、单个非天然氨基酸或由2～4个天然氨基酸或/和非天然氨基酸组成的肽链；

W表示O或NH；

R³表示H、F、OC_1-4烃基或C_1-4烃基；

R⁴表示H、F、C_1-4烃基或OR⁷，其中R⁷表示H、2-吡喃基或R⁶；

R⁵表示式(III)所示化合物、式(IV)所示化合物、式(V)所示化合物或顺丁烯酰 亚胺基，

其中n表示1或2；

X和Y分别表示C＝O或CR²¹R²²；

Q表示CH或N；