[发明专利]具有抑制HIV-1衣壳蛋白活性的苯磺酰胺类化合物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一系列新的苯磺酰胺类化合物和其药学上可接受的酸或碱的盐；本发明也涉及这一系列新化合物的制备方法及生产方法；本发明还涉及这一系列化合物在制造抗病毒药物上的用途。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(HIV)具有变异快、缺乏有效的治疗药物的特点，致使艾滋病在全世界范围内迅速蔓延，于是开发有效治疗HIV感染药物已成为世界范围内最具挑战性的难题。目前用于临床和研究的抗HIV药物多是以逆转录酶(RT)、蛋白酶(PR)和整合酶(IN)等为靶点的酶抑制剂药物。由于酶的结构的突变，HIV病毒对这类药物易产生耐药性，从而对治疗措施和疾病的结果造成明显的不良影响。这些都说明开发抗HIV药物的新靶点是非常必要的。

近期的研究揭示，在人类免疫缺陷病毒(HIV)复制周期的组装阶段，几千个病毒Gag多聚蛋白副本在细胞膜联合，出芽形成一个不成熟的、无感染力的病毒粒子。随后Gag被蛋白酶裂解，释放衣壳蛋白(CA)。衣壳蛋白组装成为衣壳，即成熟病毒中央核微粒的多聚蛋白壳。衣壳的形成和稳定性对于病毒的感染性是至关重要的，抑制衣壳组装的衣壳蛋白变化是致死性的，改变衣壳的稳定性会严重的减弱病毒复制，致使衣壳蛋白成为颇具吸引力的潜在的抗病毒靶点。

据研究(Chun Tang，Erin Loeliger，Isaac Kinde，Samson Kyere.Antiviral Inhibition of theHIV Capsid protein.J.Mol.Bio.327，1013-1020(2003))，化合物N-(3-氯-4-甲基苯基)-N’-{2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]乙基}脲(CAP-1)能与HIV-1衣壳蛋白N-末端结构域的一个顶端位点结合，体外抑制衣壳组装。并且细胞培养对该化合物良好耐受，所以对其进行体内抗病毒及机制研究是可行的。CAP-1以浓度依赖的方式抑制HIV-1感染。在CAP-1作用下，病毒表现出明显不一致的尺寸及反常的核形态，并且病毒组装和成熟阶段的衣壳蛋白-衣壳蛋白作用被抑制。这些发现为发展组装抑制剂成为一类新的艾滋病(AIDS)治疗制剂奠定了基础。

为此，我们根据CAP-1的结构，以电子等排原理及计算机模拟小分子与CA结合所得数据为依据，设计并合成了一系列苯磺酰胺类化合物，并就其对衣壳蛋白聚合的影响、对HIV病毒复制的抑制进行评价，结果表明该类化合物具有较明显的抑制衣壳蛋白聚合活性和抗HIV-1体外复制的作用。

发明内容

本发明确切地讲涉及式(I)的化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。

式(I)

其中：

R₁、R₂、R₃、R₄代表氢、烃基、卤素、烷氧基的一种或几种基团，R₁、R₂、R₃、R₄代表的基团可以相同也可以不同。

本专利包括以上所代表的化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。

——“烃基”被定义为C₁-C₆的直链或支链的、饱和或不饱和的基团；C₁-C₆的环状基团；苯环基团。

——“卤素”被定义为氟、氯、溴、碘、砹。

——“烷氧基”被定义为氧的末端连有烷基的基团。这里烷基被定义为C₁-C₆的直链或支链的饱和的基团。

——“烷基”被定义为C₁-C₆的直链或支链的饱和的基团。

在药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸形成的含结晶水或不含结晶水的盐。

在药学上可接受的碱的盐是指氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺形成的含结晶水或不含结晶水的盐。