[发明专利]即用型恩替卡韦组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种低剂量即用型恩替卡韦制剂，更具体地说是恩替卡韦液体组合物和粉末组合物，属于制药领域。

背景技术

恩替卡韦，

具有如下化学结构：

是一种目前临床上正用于治疗乙肝病毒(HBV)感染的抗病毒剂。

US5206244公开了恩替卡韦和其治疗乙肝病毒的用途，Zahler公开了口服或胃肠外给药的有效抗病毒剂量为约1.0到50mg/kg体重，且所需剂量可以在一天以适当的间隔分多次给予。

WO98/09964中公开了改良的合成恩替卡韦的方法。

US-2001-0033864和WO01/64421 A1公开了低剂量恩替卡韦制剂，尤其是片剂和胶囊。

CN03813287公开了含有恩替卡韦的液体药物组合物。

恩替卡韦本身具有强烈的苦味儿，现有的即用型恩替卡韦液体组合物生产技术中，使用了约65％(w/v)的麦芽糖醇或木糖醇等糖醇类甜味剂来掩盖恩替卡韦，以pH缓冲剂将溶液的pH限制于5-7之间，同时添加了防腐剂和香精。

现有技术具有以下局限性：

1、活性成分恩替卡韦含有氨基，麦芽糖醇、木糖醇类甜味剂的化学结构中含有游离的醛基或可产生醛酮互变的酮基，容易与恩替卡韦的氨基发生梅拉德反应，降低活性成分的效力。此反应在弱酸性条件下更容易发生，因此为了尽量保证活性成分的效力，必须将组合物的pH控制在5-7之间。

2、麦芽糖醇、木糖醇等糖醇类甜味剂的甜度较低，为了尽可能的掩盖恩替卡韦的苦味，必须大量使用，CN03813287公开的技术中，甜味剂的使用量达到了65％，如此大量的糖醇类的增甜剂，不利于对糖敏感患者的使用；

3、液体组合物中使用大量的增甜剂大大增加药液的粘度，取用时会产生挂壁等现象，给患者服用时取药带来很大的不便，同时也不利于患者服药时准确定量，这对于使用非常低剂量即可达期望治疗效果的药品来说，非常不合适。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种口感好且增甜剂含量低的、长期稳定的即用型恩替卡韦液体组合物和粉末组合物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

低剂量即用型恩替卡韦制剂，为含有恩替卡韦的液体药物组合物，pH值为3-7，包含

a)在适当的药学可接受溶剂中的浓度为0.001％-20％w/v的恩替卡韦；

b)浓度为0.01％-10％w/v的增甜剂；和

c)浓度为0.01％-5％w/v的缓冲剂。

所述的恩替卡韦的浓度为0.005％-5％w/v。

所述的增甜剂选自三氯蔗糖、阿斯巴坦和甜菊素中的一种或几种，其浓度为0.01％-2％w/v。

所述的缓冲剂选自枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和醋酸盐缓冲液中的一种或几种，其浓度为0.1％-3％w/v。

所述的低剂量即用型恩替卡韦制剂，进一步包含至少一种选自下列的组分：防腐剂、调味剂和pH调节剂；防腐剂选自羟苯酯系列、苯甲酸系列和山梨酸系列中的一种或几种，且浓度为0.01％-2％w/v；调味剂选自甜橙香精或葡萄香精，其浓度为0.01％到2％w/v。

低剂量即用型恩替卡韦制剂，为含有恩替卡韦的粉末组合物，pH值为3-7，其包含

a)占粉末组合物总重量0.001wt.％-20wt.％的恩替卡韦；

b)占粉末组合物总重量0.01wt.％-10wt.％的增甜剂；和

c)占粉末组合物总重量1wt.％-20wt.％的缓冲剂。

所述恩替卡韦占粉末组合物总重的0.005wt.％-5wt.％。

所述的增甜剂选自三氯蔗糖、阿斯巴坦和甜菊素中的一种或几种。

所述的缓冲剂选自枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和醋酸盐缓冲液中的一种或几种。

所述的低剂量即用型恩替卡韦制剂，还包含至少一种选自如下的组分：防腐剂、调味剂和其任意组合；防腐剂选自羟苯酯系列、苯甲酸系列和山梨酸系列中的一种或几种，其含量为约0.01wt.％到5wt.％；调味剂选自甜橙香精或葡萄香精，含量为0.001wt.％到2wt.％。

CN03813287公开了即用型低剂量恩替卡韦的液体制剂组合物及制备方法。在该公开中提到，由于恩替卡韦的化学结构上具有一个伯胺基，从而倾向于容易与任何含有醛和/或酮基的增甜剂或调味剂发生反应而影响其稳定性，该反应在弱酸(pH 3到4)下最显著，而在pH 5到7下最小。