[发明专利]尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法，属于医药技术 领域。

背景技术

尼可地尔为抗心绞痛药，属硝酸酯类化合物，具有阻止细胞内钙离子游离， 增强细胞膜对钾离子的通透性，扩张管状血管，持续性增强冠状动脉血流量， 抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张管状血管时，并不影响血压，心率，心肌收 缩力以及心肌耗氧量。尼可地尔还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。 尼可地尔是个对热不稳定的药物，经研究表明本品25℃就产生降解，60℃下1 小时后降解的物质可达5％-8％，100℃1小时超过10％。而对于通过注射给药的 针剂而言，如果活性成分降解成产生副作用的不利产物，将会带来严重的、急 性的临床后果。因此，需要制备和得到一种配方简单、副作用少、稳定性高的 尼可地尔冻干粉针剂。

发明内容

本发明目的在于提供一种稳定的尼可地尔冻干粉针剂；本发明的第二个目 的在于提供该药物冻干粉针剂的制备方法。

本发明通过选择特定的酸碱调节剂来控制生产过程中的pH值、冻干条件 等，显著地提高了尼可地尔冻干粉针剂的质量并改善了制剂的稳定性，使药物 更加稳定、安全、有效，制备工艺高效节能。本发明尼可地尔冻干粉针剂应用 于心绞痛方面的疾病，具有意想不到的疗效。

本发明提供一种稳定的主要由药物活性成分尼可地尔和药学上可接受的赋 形剂组成的冻干粉针剂，在其冻干过程中用具有缓冲作用的酸碱调节剂调节PH 值，所述的具有缓冲作用的酸碱调节剂保留在最终的冻干粉针剂中。

本发明所述的尼可地尔冻干粉针剂中，药物活性成分尼可地尔与赋形剂重 量比为1∶0.1-200，优选为1∶1.0-5.0，最优选为1∶1.5。

在本发明尼可地尔冻干粉剂的制备过程中，采用的酸碱调节剂可以是醋酸- 醋酸钠溶液、磷酸盐溶液、碳酸氢钠-碳酸钠溶液、枸橼酸盐溶液、酒石酸盐溶 液、枸橼酸溶液、酒石酸溶液、盐酸溶液、磷酸溶液、醋酸溶液中的一科或多 种。

本申请所述的酸碱调节剂优选为能够起到缓冲作用的酸碱调节剂，更优选 为枸橼酸盐溶液、磷酸盐溶液或酒石酸盐溶液，最优选枸橼酸钠溶液。

所述的赋形剂可以是乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐其 中的一种或几种，优选为甘露醇。

中间体溶液pH值为5-8，优选为5.5-7.5，最优选为6.5-7.0。

其中冷冻干燥过程中二次升华温度控制在5℃-20℃，优选在10℃-15℃，最 优选为10℃。

通过考察配制PH4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5的中间体溶 液，考察其0h、2h、4h、6h、8h有关物质及含量的变化情况，其中间体溶液的 pH值在5.0-8.0之间有关物质不高于1.0％，成品有关物质不高于1.5％。

一般地，本发明的尼可地尔冻干粉针剂含有2-48mg尼可地尔。

具体实施方式

下面通过具体实施例进一步描述本发明，但所述的实施例仅用于举例说明 本发明而不是限定本发明。

实施例1

组合物(共制成1000支)：

尼可地尔        12g

甘露醇          18g

枸橼酸钠溶液    适量

注射用水加至    1500ml

制备工艺

1、配制：取适量注射用水加入甘露醇使之完全溶解，加入活性炭，吸附30 分钟，过滤除炭。在室温以下加入处方量的尼可地尔，使溶解，用枸橼酸钠溶 液调节PH至5.5～7.5范围内，加注射用水至全量得中间体溶液，检验，除菌过 滤。

2、灌装：根据中间体含量测定结果确定灌装量，进行灌装，半加塞；

3、冻干：冻干参数及条件

3.1开启前箱制冷，使导热油温度降至-25℃以下，保持一段时间，抽真空。

3.2设定导热油温度为-8～-6℃。当导热油温度达到设定温度后，保温2～ 4h，逐步提高温度，直到所有制品温度均过0℃，继续保温2～6h，一次升华结 束。

3.3设定导热油温度为10℃～15℃，当导热油温度曲线与制品温度曲线平 行，且真空度无明显变化，继续保温10～25h，二次升华结束，冻干过程结束。

3.4压塞。

4、轧盖、贴标。