[发明专利]一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法及其部分最终产物

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及一种手性β-氨基醇类衍生物的化学合成方法及其部分最终产物，特别是和的合成方法及其部分最终产物。

(二)背景技术：

β-氨基醇结构是药物中重要的药效团，具有多种药理活性。手性β-氨基醇衍生物广泛应用于有机合成和药物分子合成中，如从麻黄属植物中提取的具有手性β-氨基醇结构的麻黄素具有提神的功效，同时麻黄碱也可以作为手性辅助试剂应用在不对称合成中；作为抗生素的氯霉素同样也具有手性β-氨基醇结构，其广泛应用于细菌感染的眼部疾病；另外手性氨基醇衍生物也作为一种良好的手性配体和手性辅助试剂广泛应用于不对称合成反应中，取得了良好的不对称选择性(Chem.Rev.1996，96，835)。除此之外，最近研究发现具有手性β-氨基醇结构的化合物应用于杂环化合物的合成，这类化合物有助于阻止胆固醇的吸收并在抗尼曼-匹克病C1中有良好的生物活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，546)；例如(S)-2-(4-溴苯基)-2-(苯氨基)乙醇，通过组合化学的研究，将该类手性β-氨基醇及其合成方法应用到新药物的设计和合成中，针对某一药物靶标进行研究或再开发，就可能筛选出更好疗效和更好作用于人体的新药，其特有的手性β-氨基醇结构，由于具有不同基团，在某种程度上可能用于治疗多种疾病。最近报道的许多具有该结构的化合物在抗炎，镇痛，抗癌，抗高血压，解痉挛等方面都有着很好的作用。故从长远意义上讲，一种手性β-氨基醇衍生物的合成研究对于寻找高效低毒的新药研究有重要的现实意义。

现阶段，由芳香胺对环氧化合物开环是制备β-氨基醇的方法之一。以为原料和芳香胺反应得到此类化合物，常用催化剂有ZnCl₂(Tetrahedron Lett.2003，44，6025-6027)，硝酸钇(TetrahedronLetters 49(2008)3672-3676)，中孔硅酸铝(Tetrahedron Lett.2007，48，6249-6251)等，但是这类反应一般需要高温或者较长的反应时间，而且位置选择性很低；最近有文献报道，胺在四氟硼酸铜的催化作用下对环氧化合物开环可以得到β-氨基醇，但是这种方法只能得到消旋体，而且四氟硼酸铜在空气中极易吸潮，操作很不方便(Tetrahedron Lett.2005，46，2675)；另有文献报道用芳香胺在三氟甲磺酸钪以及手性配体的催化下对内消旋的环氧化合物开环，可以得到60-96％的ee值和较好的产率，但是催化剂三氟甲磺酸钪以及手性配体不易得到，而且底物仅限于对称的环氧化合物，在很大程度上限制了产品的结构(Org.Lett.2005，7，4593)。

另外，通常用酶拆分或者化学法拆分外消旋得到手性β-氨基醇，酶拆分法和化学拆分法。其中酶拆分法(Tetrahedron：Asymmetry2004，15，1335)，因酶需要量较大，回收利用率较低，限制这种方法只停留在实验室制备水平上。同时产品中残留的痕量生物酶难以除去，使之作为药物中间体的应用受到限制。化学拆分最早的文献报道(Bull SocChim，1932，51，1277)利用酒石酸为拆分剂进行多次拆分，所得氨基环己醇化学纯度可达到99％以上，缺点就是拆分收率极低，只有不到10％；另外有时化学分法往往反应步骤长，有时还使用价格昂贵的手性拆分剂。

以上已经报道的合成方法因为反应条件很难控制，从而得到的产品易消旋或者对映体的纯度(ee)值不高，或者因为原料不易得到等原因，不适合规模化生产。因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条进行规模化生产的切实可行的合成路线。

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种手性β-氨基醇衍生物的合成方法及其制备物，所述方法能够克服现有技术中的不足，是一种操作简单，工艺条件稳定，适用于规模化生产的新的制备工艺；同时，应用该方法可以得到具有广泛医用或化学合成用的产物。

本发明所述手性β-氨基醇衍生物主要是指和这一对对映体。