[发明专利]一种6,8-二氯辛酸的拆分方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备(R)-硫辛酸的重要中间体：(+)-6，8-二氯辛酸的制备方法，具体涉及拆分(±)-6，8-二氯辛酸得到其单个对映异构体(+)-6，8-二氯辛酸的方法。

背景技术

(+)-6，8-二氯辛酸的结构式如下：

(+)-6，8-二氯辛酸是合成(R)-硫辛酸的重要中间体。(R)-硫辛酸是一种多用途的天然产物，属维生素类，作为辅酶参与糖代谢，具有较强的抗氧化性。它与(R)-二氢硫辛酸一起被誉为“万能抗氧剂”，可应用于糖尿病及糖尿病慢性并发症。它还可作为添加剂用于保健品和美容品。其结构式如下：

D.S.Acker等提出了以麻黄碱为拆分剂，拆分(±)-6，8-二氯辛酸的方法(J.Am.Chem.Soc.，1957，79，6483.)。此方法虽然通过拆分得到了用于合成(R)-硫辛酸的(+)-6，8-二氯辛酸，但是这种方法在实际应用中存在如下缺陷：

①(+)-6，8-二氯辛酸或(-)-6，8-二氯辛酸与麻黄碱形成的盐需要经过六次重结晶才能得到纯品，操作繁琐，收率很低；

②麻黄碱价格相对而言比较昂贵，不适合于作拆分剂。

发明内容

为了克服现有拆分(±)-6，8-二氯辛酸的方法收率不高，拆分剂难得等缺陷和不足，提出了本发明。

根据本发明的方法，用于拆分的试剂被进行筛选，所述筛选为广泛筛选，首先由于拆分的对象是酸，因此选用常见易得的碱性拆分剂作为筛选目标，如辛可尼定，奎宁，脱氢枞胺，L-氨基丙醇，辛可宁，苯乙胺等碱性拆分剂；其次分别将各种拆分剂与(±)-6，8-二氯辛酸在溶剂中混合，期间变换溶剂，选用的溶剂为乙酸乙酯，环己烷，丙酮，甲苯，或者多种上述溶剂的混合物；最后观察现象，如果出现澄清或者油状物质，即表明此拆分剂不能拆分(±)-6，8-二氯辛酸，如果出现结晶则表明此拆分剂能拆分(±)-6，8-二氯辛酸。

通过上述对多种包括辛可尼定，奎宁，脱氢枞胺，L-氨基丙醇，辛可宁等拆分剂的筛选，本发明最后选择采用脱氢枞胺作为拆分剂，用于拆分(±)-6，8-二氯辛酸。

将脱氢枞胺作为拆分剂与外消旋的(±)-6，8-二氯辛酸反应，可形成一对非对映异构体盐，根据所述非对映异构体盐的溶解度不同即可对所述外消旋的(±)-6，8-二氯辛酸进行光学拆分。

按照本发明的筛选结果，脱氢枞胺相对于其它拆分剂具有更加优异的拆分效率，一般情况下，脱氢枞胺和(±)-6，8-二氯辛酸形成的盐，即(+)-6，8-二氯辛酸·脱氢枞胺只需要经过3次重结晶，即可游离得到具有较高光学纯度的(+)-6，8-二氯辛酸。

具体地，本发明提供的(±)-6，8-二氯辛酸的拆分方法包括如下步骤：

首先将拆分剂脱氢枞胺与(±)-6，8-二氯辛酸在适当的溶剂中混合，形成一对非对映异构体盐的溶液。

然后根据所形成的非对映异构体盐溶解度的差异，通过分级结晶的方法分离不同的非对映异构体盐。(+)-6，8-二氯辛酸和脱氢枞胺生成的盐溶解度小，优先从溶液中析出。而(-)-6，8-二氯辛酸与脱氢枞胺生成的盐溶解度较大，留在溶液中。

收集析出的由(+)-6，8-二氯辛酸和脱氢枞胺生成的盐，经碱化再酸化游离后，即可得到(+)-6，8-二氯辛酸。

如非特别注明，本发明所述非对映异构体盐的分级结晶是指：一对非对映异构体盐的溶液中溶解度小的非对映异构体结晶析出，经多次重结晶精制后，所得的各部分母液再经类似处理又分别得到第二批、第三批结晶。

上述拆分过程中，拆分剂脱氢枞胺与被拆分的(±)-6，8-二氯辛酸的投料摩尔比为0.5∶1至1∶1，优选为0.5∶1-0.8∶1。这样的投料摩尔比可以在拆分效果基本相同的前提下节省拆分剂的用量。

拆分时所用的溶剂选自C₁-C₄直链或支链的酯，环己烷，环戊烷，丙酮，丁酮或上述溶剂的混合物，优选的溶剂为乙酸乙酯。所述溶剂的选择可以兼顾价格便宜，且极性适中等问题，如果溶剂的极性太大则溶解度大，易使获得的溶液出现澄清，极性太小则溶解度小，易使获得的溶液中出现油状物。

拆分操作温度范围为0℃-60℃，优选为40℃。冷却结晶温度范围为40℃缓慢降到-5℃。该温度可以适应脱氢枞胺的熔点(44℃-45℃)。此外，如果温度太高则会使拆分剂熔解，不利于拆分，温度太低则不利于脱氢枞胺和(±)-6，8-二氯辛酸充分溶解混合。