[发明专利]一种哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物混悬粉针剂及其新应用

说明书

技术领域

本发明涉及哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物的混悬粉针剂及其制备方法和新应用。

背景技术

口腔是病原微生物侵入机体的途径之一。由于口腔的温度、湿度和食物残渣适宜微生物的生长繁殖。正常人口腔中存在大量的病菌，术后病人由于抵抗力下降，口腔饮水、进食少，常可使口腔内细菌大量繁殖极易发生口腔感染。在正常情况下，口腔中存在着十多种菌群，它们之间相互制约、相互依赖，维持相对平衡状态口腔酸碱度为6.6～7.1。口腔内pH值的变化与口腔炎的发病率有关。当pH降低时，易发生霉菌感染。术后病人机体抵抗力降低，口腔自洁作用减弱，易造成口腔内菌群失调，pH值均在5.0～6.0，细菌繁殖作用于组织或血液，碳水化合物分解、发酵、释放代谢产物硫化氢、吲哚、氨基物质等引起口臭。

口腔感染使临床医生感到非常棘手，问题之一就是细菌的耐药性，如何选择具有药物敏感性的抗生素成为治疗口腔感染的关键。

哌拉西林属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，主要用于铜绿假单胞菌和各种革兰阴性杆菌所致的感染但易被细菌产生的β-内酰胺酶水解而产生耐药性；舒巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是舒巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，舒巴坦与青霉素类和头孢菌素类具有明显的协同作用。早在2000年，中国专利CN10590286C就公开了一种抗β-内酰胺酶抗菌素复合物，由由舒巴坦和氧哌嗪青霉素或头孢氨噻肟所组成。

哌拉西林钠舒巴坦钠复方制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，和大多数头孢菌素类抗生素一样，都是由哌拉西林钠和舒巴坦钠无菌原料分装或冻干制得。其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。

而且，哌拉西林钠和舒巴坦钠制剂另一个主要问题是该溶液在室温下不太稳定，而不稳定的溶液易产生颗粒，尤其是冰冻保存的哌舒溶液再融化后或制备成冻干粉针的哌舒制剂重新配制成溶液时，且放置的时间越长，颗粒生成得越多。静脉注射用的溶液中的颗粒对病人是有害的。研究证明，输注静脉炎与输注液中的颗粒含量密切相关(Remmington′s Pharmaceutical Science，18 Edition，Mark Publishing，1990，page 1567)。

现有技术为了克服哌拉西林钠舒巴坦钠组合制剂的稳定性缺陷，提出多种解决办法，例如专利文献CN101269072A公开了一种含量稳定的含舒巴坦钠和哌拉西林钠以及pH值调节剂的药物组合物及其制备方法，由于加入了pH值调节剂，避免了临床上配伍造成的pH值降低产生的不溶或乳白色混浊现象，但稀释后水溶液中同样不稳定，影响了疗效；专利文献CN1927201A公开了由哌拉西林钠、舒巴坦钠以及至少一种可抑制颗粒生成的离子鳌合剂组成的抗生素复方，不足之处在于离子螯合剂特别是EDTA的使用容易成骨头中钠、钾、钙离子流失，而且，制备过程采用冷冻干燥，哌拉西林钠和舒巴坦钠在配液及其干燥过程中处于溶液状态，会很快发生氧化水解，导致不合格。

专利文献CN101322702A公开了一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠及其冻干粉针剂的制备方法，采用高速逆流色谱，对哌拉西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，得到注射用的哌拉西林钠和舒巴坦钠，冷冻干燥，无菌分装，从而制得注射用哌拉西林钠舒巴坦钠。在一定程度上提高了制剂的纯度，但只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分哌拉西林钠和舒巴坦钠进行相应的保护，也导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。

发明内容

本发明人经过长期认真的研究，应用乳化混悬技术和冷冻干燥制成的哌拉西林钠舒巴坦钠的混悬粉针剂，很好的解决了哌拉西林钠舒巴坦钠稳定性差和配伍酸度降低产生混浊的问题；而且特定配比的哌拉西林钠和舒巴坦钠的组合克服了现有技术中常见的口腔感染的耐药性，非常适于治疗口腔感染，由此完成了本发明。

本发明的目的在于提供一种稳定的哌拉西林钠舒巴坦钠的药物组合物，具体的说，通过一定含量的吐温80、胆固醇、去氧胆酸钠、冻干支持剂和活性成分的组合，采用乳化混悬技术和冷冻干燥制成本发明的哌拉西林钠舒巴坦钠冻干混悬粉针剂，特别是通过选择特定的冻干支持剂，有力克服了冰冻保存的哌舒溶液再融化后或制备成冻干粉针的哌舒制剂重新配制成溶液时，生成结晶颗粒的问题。不仅很好的解决了其稳定性差的问题，溶解快速，而且不产生结晶和混浊现象，获得了令人满意的治疗效果。

本发明解决的技术方案如下：