[发明专利]一种川芎嗪微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种川芎嗪微球及其制备方法。

背景技术

骨性关节炎(Osteoarthritis，OA)，亦称骨关节病、退行性骨关节炎，是关节炎中最常见的一种疾病，是关节软骨退化及损害后关节内骨质增生、变形，导致的关节功能改变。OA是多发于中年以后的慢性、变性关节疾病，在中老年人群中有很高的发病率，其导致的关节疼痛和功能障碍严重影响患者的生活质量。随着世界老龄化人口的增加，OA的发病率也呈逐年上升趋势。

川芎嗪是从川芎总生物碱中分离出来的一种具有多种生物活性的酰胺类生物碱，称四甲基吡嗪(TMPZ)，临床上广泛用于治疗心脑血管疾病。近年来临床上大量使用川芎嗪注射液用于治疗骨性关节炎。川芎嗪治疗的骨性关节炎的药理作用机制主要有以下几方面：(1)川芎嗪具有延缓软骨降解并能促进软骨细胞合成的作用，从而使损伤的关节软骨愈合；(2)川芎嗪可以清除氧自由基，减小其对软骨细胞的毒性作用；(3)川芎嗪能够缓解炎症症状，减轻关节炎发病时病人的痛苦。

目前临床上主要是以普通注射液的方式进行关节腔注射给药，常规的注射剂关节腔给药，存在以下问题：药物半衰期短，长期、频繁用药降低病人的顺从性，容易产生耐药性；药物迅速渗漏引起全身吸收，存在严重的毒副反应，增加了病人的痛苦。近年来以聚合物为材料通过乳化包囊等分散技术将药物制备成脂质体、微乳、微球、纳米囊、纳米粒等微粒分散体系，用作药物缓、控释的研究日益增多。该类制剂数日甚至数月注射一次，可显著减少用药次数，增强药物的安全性和有效性，提高患者的依从性。所谓微球(microspheres，MS)是一种以适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，粒径一般在1～500μm之间，属于基质型骨架微粒，可以供注射、口服、滴鼻、皮下埋植或关节腔给药使用，达到提高药物靶向性、延缓或控制药物释放、增加制剂稳定性等目的。

利用川芎嗪治疗骨性关节炎，既能达到镇痛和抗炎的目的又能减少关节炎的破坏，防止骨变性，修复受损关节。如果将川芎嗪制成微球，则即可以达到很好的关节炎治疗作用，又可以减少患者的痛苦，增加制剂的顺应性。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种具有高度选择性、作用强而持久、疗效高、毒副作用低的川芎嗪微球，本发明还提供了微球的制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种川芎嗪微球，载体为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，缓释药物为川芎嗪。

所述川芎嗪微球中，川芎嗪含量占整个微球质量的8.82～9.51％。

所述川芎嗪微球的平均粒径为11.23±0.5μm，跨度为0.89。

一种川芎嗪微球的制备方法：将川芎嗪和聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于0.5～1.0mL的二氯甲烷，形成油相，其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为20～300mg/mL，川芎嗪与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为1∶8～1∶80；水相为浓度为5～60g/L的明胶溶液或聚乙烯醇溶液；然后将油相恒速缓慢滴加入2mL水相中，高速剪切，得O/W乳剂；随后将此乳剂分散到20mL水相中，300～500r/min搅拌1～3小时，使有机溶剂二氯甲烷完全挥发；离心，弃去上层液体，用蒸馏水洗涤3～5次，得到微球，真空干燥12～80h，得到川芎嗪微球干粉。

所述水相优选明胶溶液，其浓度为10～40g/L。

所述高速剪切速度为2000～40000r/min，高速剪切时间为5～120s。

所述高速剪切速度为8000～20000r/min，高速剪切时间为30～90s。

所述高速剪切速度为12000r/min，高速剪切时间为60s。

所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物又称丙交酯-乙交酯共聚物，是由以上两种单体聚合而成的高分子聚合物，具有良好的生物相容性并能在生理条件下缓慢降解成无毒的小分子CO₂和H₂O。

本发明的川芎嗪微球，由于川芎嗪微球的载体聚乳酸-羟基乙酸共聚物在膝关节内缓慢水解，可不断释放出包裹在微球中的药物，药物可高度选择地作用于膝骨关节炎，使炎症部位的药物浓度增高，作用强而持久，提高了药物的疗效，降低了毒副作用，避免了长期频繁给药的缺点，用于治疗关节炎能起到很好的效果。本发明的方法采用乳化溶剂挥发法，简便可行。

附图说明

图1为川芎嗪混悬液与川芎嗪微球混悬液体外释放曲线；

图2为川芎嗪微球的显微镜照片；

图3为实验例4中样品载药微球的DSC图谱；