[发明专利]R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法

说明书

本发明涉及化合物的制备方法。R‑alpha‑氨基‑4‑甲氧基苯乙酰胺的合成方法，第一步酰化：原料对甲氧基苯乙酸，有机溶剂，氯化亚砜，回流冷凝得到对甲氧基苯乙酰氯；另取反应釜加入对羟基苯甘氨酸和水，加入原料氢氧化钠水溶液和上述制得的对甲氧基苯乙酰氯，反应得到一步产品；第二步甲基化：在反应器中加入一步产品，有机溶剂，无水碳酸钾，碘甲烷，反应得到白色固体状二步产品；第三步氨解：在高压反应釜中加入二步产品和氨水，反应完全，过滤，得固体粗品。本发明工艺路线合理，流程简单，可操作性强；工艺条件温和，安全稳定，收率高；最终产品纯度高，质量好。

一、技术领域：

本发明涉及化合物的合成方法，特别是用于医药中间体的化合物的合成方法。

二、背景技术：

R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺是医药合成的中间体，用量巨大，但目前该产品经文献检索，未见文献报道，为新化合物，文献也没有给出该化合物的具体合成工艺。

三、发明内容：

本发明的目的是提供一种R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，工艺合理，原料易得，产品质量佳。

本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，具体反应步骤分三步：

第一步酰化：反应式为：

在反应釜中，加入原料对甲氧基苯乙酸，有机溶剂，加热至回流，然后加入氯化亚砜，回流冷凝管出口处接鼓泡器，鼓泡器0.5h无气泡出现后停止反应，蒸除有机溶剂，釜残冷却后为液体，减压蒸馏得到纯品对甲氧基苯乙酰氯；

另取反应釜加入对羟基苯甘氨酸和水，在搅拌条件下降温至0℃，同时加入原料氢氧化钠水溶液和上述制得的对甲氧基苯乙酰氯，加入时控制温度0～5℃，控制PH值9～11，加入后保持温度5℃保温反应2h反应完毕，过滤，所得固体中加过量碱至全溶，合并滤液，向滤液中滴加盐酸，滴加过程中控制温度为0～5℃，当体系PH值3～4时，停止滴加盐酸，保温搅拌0.5h后过滤，得到一步产品；

第二步甲基化：反应式为：

在反应器中首先加入一步产品，有机溶剂，无水碳酸钾，温度35℃反应1h后，室温下加入碘甲烷，温度35℃反应23h后取样分析，反应结束，过滤，蒸除有机溶剂，得到黄色固体(含有大量盐类物质)，用溶剂液溶解，分别用浓度1～3％氢氧化钠水溶液洗涤，水洗涤，分出有机层，蒸除溶剂，得到黄色固体粗品，粗品用乙酸乙酯与正己烷重结晶，缓慢降至室温，室温过滤，滤饼用乙酸乙酯与正己烷混合洗涤液洗涤，得到白色固体状二步产品；

第三步氨解：反应式为：

在高压反应釜中加入二步产品和氨水，二者质量比约为1∶10，封闭加热至浴温130℃，控制釜内压力最高达0.8MPa，反应4～6h后取样分析，反应完全，过滤，得固体粗品，粗品用乙醇重结晶得到白色针状晶体，产品熔点为197～199℃。

所述第一步酰化：原料对甲氧基苯乙酸∶氯化亚砜的摩尔比为1∶1.1～4，优选摩尔比1∶1.2；原料氢氧化钠水溶液和对甲氧基苯乙酰氯摩尔比为1.5～3.5∶1，优选摩尔比1.9∶1。

所述第一步酰化：所用的有机溶剂为乙腈、氯化亚砜、甲苯。

所述第二步甲基化：原料一步产品∶碘甲烷∶碳酸钾的摩尔比为1∶3～5∶3～6，优选摩尔比1∶4∶4。

所述第二步甲基化：所用的有机溶剂为丙酮、乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺。所述溶剂液是二氯甲烷、用氯仿、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或者乙酸异丙脂等。

所述第二步甲基化：重结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷按体积比1∶3～6配制，回流时刚好全溶。