[发明专利]R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法

权利要求书

1.(R)-N-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征是：具体反应步骤分三步：

第一步酰化：在反应釜中，加入原料对甲氧基苯乙酸，有机溶剂，加热至回流,然后加入氯化亚砜，回流冷凝管出口处接鼓泡器，鼓泡器0.5h无气泡出现后停止反应，蒸除有机溶剂，釜残冷却后为液体，减压蒸馏得到纯品对甲氧基苯乙酰氯；

另取反应釜加入对羟基苯甘氨酸和水，在搅拌条件下降温至0℃，同时加入原料氢氧化钠水溶液和上述制得的对甲氧基苯乙酰氯，加入时控制温度0～5℃，控制PH值9～11，加入后保持温度5℃保温反应2h反应完毕，过滤，所得固体中加过量碱至全溶，合并滤液，向滤液中滴加盐酸，滴加过程中控制温度为0～5℃，当体系PH值3～4时，停止滴加盐酸，保温搅拌0.5h后过滤，得到一步产品；

第二步甲基化：在反应器中首先加入一步产品，有机溶剂，无水碳酸钾, 温度35℃反应1h后，室温下加入碘甲烷，温度35℃反应23h后取样分析，反应结束，过滤，蒸除有机溶剂，得到黄色固体 (含有大量盐类物质)，用溶剂液溶解，分别用浓度1～3%氢氧化钠水溶液洗涤，水洗涤，分出有机层，蒸除溶剂，得到黄色固体粗品，粗品用乙酸乙酯与正己烷重结晶，缓慢降至室温，室温过滤，滤饼用乙酸乙酯与正己烷混合洗涤液洗涤，得到白色固体状二步产品；

第三步氨解：在高压反应釜中加入二步产品和氨水，二者质量比约为1：10，封闭加热至浴温130℃，控制釜内压力最高达0.8MPa，反应4～6h后取样分析，反应完全，过滤，得固体粗品，粗品用乙醇重结晶得到白色针状晶体，产品熔点为197～199℃。

2.根据权利要求1所述的(R)-N-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征是：第一步酰化：原料对甲氧基苯乙酸：氯化亚砜的摩尔比为1：1.1～4；原料氢氧化钠水溶液和对甲氧基苯乙酰氯摩尔比为1.5～3.5：1。

3.根据权利要求1所述的(R)-N-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征是：第一步酰化：原料对甲氧基苯乙酸：氯化亚砜的摩尔比1:1.2；原料氢氧化钠水溶液和对甲氧基苯乙酰氯摩尔比为1.9：1。

4.根据权利要求1所述的(R)-N-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征是：第一步酰化：所用的有机溶剂为乙腈、氯化亚砜或甲苯。

5.根据权利要求1所述的(R)-N-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征是：第二步甲基化：原料一步产品：碘甲烷：碳酸钾的摩尔比为1：3～5：3～6

6.根据权利要求1所述的(R)-N-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征是：第二步甲基化：原料一步产品：碘甲烷：碳酸钾的摩尔比为1：4：4。

7.根据权利要求1所述的(R)-N-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征是：第二步甲基化：所用的有机溶剂为丙酮、乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺； 所述溶剂液是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或者乙酸异丙脂。

8.根据权利要求1所述的(R)-N-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征是：第二步甲基化：重结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷按体积比1：3～6配制，回流时刚好全溶。

9.根据权利要求1所述的(R)-N-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征是：第二步甲基化：乙酸乙酯与正己烷混合洗涤液体积比为1：4～10。

10.根据权利要求1所述的(R)-N-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征是：第三步氨解：所用氨水的质量浓度为25～28%。