[发明专利]β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸酯类化合物的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类β-(3，4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸酯类化合物，本发明还涉及β-(3，4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸酯类化合物在制备用于治疗、预防和/或延缓神经退行性疾病以及相关疾病的药物中的用途。

背景技术

神经退行性疾病是一种以神经细胞的损伤和退化为特征的复杂的多因素慢性进行性精神衰退疾病，神经退行性疾病包括阿尔兹海默氏症(AD)、帕金森氏疾病(PD)、亨廷顿疾病(HD)、多发性硬化症(MS)等。临床表现为神经细胞退行性病变，病变使得脑细胞功能丧失，引发多种脑部疾病。神经退行性疾病严重危害人类的身体健康和生活质量，给患者家庭和社会造成了很大的负担和压力。

以阿尔兹海默氏疾病为例，该病是由病理医生阿尔兹海默在患者脑病理切片发现大量淀粉样斑块(即老年斑，SP)而命名的。现有的研究结果显示，这种神经退行性疾病的主要原因是神经细胞的损伤病变，而这种损伤的原因是由于淀粉样蛋白β肽(Amyloid β Peptide，在本文中简称Aβ)聚集缠结形成淀粉样斑块造成的。因此，预防和治疗AD疾病的策略，可以是防止Aβ聚集或能够降解已聚集的Aβ形成的老年斑块，也可以是促进体内神经细胞增长以替代损伤的细胞。两种方案都是目前预防和治疗AD疾病的靶向策略。

β-(3，4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸俗称丹参酸，是中药丹参水溶性部分的主要成分。丹参传统上是一味用于治疗心血管疾病的中药，也是诸多用于预防和/或治疗心血管疾病的中药或中药提取物的主要有效成分之一，但是丹参类化合物不易通过血脑屏障。因此，提高这类化学成分的进脑量以提高治疗脑部疾病的效果一直是本领域技术人员所期待的。

发明内容

本发明的目的是提供一类β-(3，4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸酯类化合物。本发明的另一目的是提供所述β-(3，4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸酯类化合物在制备用于治疗、预防和/或延缓神经退行性疾病以及相关疾病的药物中的用途。本发明通过将丹参的一种水溶性成分β-(3，4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸与具有羟基结构的醇类化合物反应形成β-(3，4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸酯类化合物。本发明人发现通过上述结构改造，有效地增加了β-(3，4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸的脂溶性以及通过血脑屏障的能力，其靶向作用更为明显，发明人基于此发现而得以实现本发明。

发明概述：

本发明第一方面提供了式(I)化合物：

其中R₁选自

未取代或者被一个或多个取代基取代的直链或支链C₁-C₆烷基，未取代或者被一个或多个取代基取代的单环-或二环-或多环-的C₃-C₁₈环烷基，

未取代或者被一个或多个取代基取代的多酚类化合物基团；

并且，所述取代基各自独立地选自羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、C₁-C₆烷基；

或其药学可接受的盐、异构体或水合物。

在本发明式I化合物的一个实施方案中，其中R₁选自未取代或者被一个或多个取代基取代的直链或支链C₁-C₄烷基，未取代或者被一个或多个取代基取代的单环-或二环-或多环-的C₃-C₁₂环烷基，未取代或者被一个或多个取代基取代的多酚类化合物基团；并且，所述取代基各自独立地选自羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、C₁-C₄烷基。

在本发明式I化合物的一个实施方案中，其中R₁选自正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、冰片基、多酚类化合物基团，其任选被选自以下的取代基取代：氢、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、直链或支链的C₁-C₄烷基。

在本发明式I化合物的一个实施方案中，其中R₁选自正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、冰片基、儿茶素基团(例如儿茶素的吡喃环上的羟基与β-(3，4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸分子中的羧基形成酯结构)。

在本发明式I化合物的一个实施方案中，该式I化合物选自：