[发明专利]稳定的非典型抗精神病制剂

说明书

相关申请的相互参考

本申请保护2008年7月24日提交的美国临时专利申请序列号61/083,270的权益。

技术领域

本发明涉及一种稳定的药物组合物，其含有非典型抗精神病药物和至少一种选自琥珀酸(succinic acid)、富马酸(fumaric acid)或其混合物的有机酸。特别地，本发明涉及一种药物组合物，其含有二氮杂卓、氧氮杂卓或硫氮杂卓非典型抗精神病药物和至少一种选自琥珀酸、富马酸或其混合物的有机酸。当在大约25℃，将所述组合物置于充足的水中以生成以重量体积百分比计，1％的溶液或混悬液时，所述组合物应显示pH在5以下，优选在4以下。

背景技术

非典型抗精神病药物是一类用于治疗精神疾病，例如精神分裂症(schizophrenia)、急性躁狂症(acute mania)和双相障碍(bipolar disorder)的药物。某些早期的或典型的抗精神病药显示出大量的不良副作用，例如急性动作障碍(acute dyskinesias)、急性肌张力障碍(acutedystonias)、不自主动作(motor restlessness)、假性帕金森症(pseudo-Parkinsonism)和迟发型运动障碍(tardivedyskinesias)。这些不利的副作用已经被称为锥体外系症状(extrapyramidal symptoms)。

为了克服这些锥体外系症状，开发了一组通常被称为非典型抗精神病药物的化合物。这些非典型抗精神病药物通常是影响5-羟色胺和多巴胺受体的杂环化合物。一些非典型抗精神病药物的例子包括氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、帕潘立酮(paliperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、伊潘立酮(iloperidone)、舍吲哚(sertindole)、佐替平(zotepine)、阿米舒必利(amisulpride)毕菲鲁诺克斯(bifeprunox)、美哌隆(melperone)和其药学上可接受的盐。

已经有文献描述了含有非典型抗精神病药物的药物剂型。例如，Physicians′Desk Reference，2007(″PDR″)的第61版描述了市售的产品，其为含有利培酮的口服溶液、片剂、口服崩解片剂和含微球体的注射液(见PDR，1676-1688页)；产品，其为含阿立哌唑的口服溶液、片剂和口服崩解片剂(见PDR，2450-2455页)和胶囊和注射剂。一些这类制剂应用了有机酸，例如柠檬酸、酒石酸和苯甲酸。

美国专利号5,563,134公开了含有除酸剂例如抗坏血酸的氯氮平剂型。已报道抗坏血酸能降低粒细胞减少或粒细胞缺乏症(已知其发生在氯氮平给药中)。美国专利号6,251,895公开了含有苯甲酸的奥氮平剂型。奥氮平还以商品名市售，其为应用酒石酸的肌肉注射制剂。

美国专利号5,948,437公开了大量喹硫平剂型，并指出有机酸或有机酸的碱金属盐可以在剂型中用作pH调节剂。虽然该专利公开了大量有机酸，但是其报道碱金属盐例如柠檬酸钠是优选。

虽然本领域已经描述了许多含有非典型抗精神病药物的药物剂型，但是本发明的目的是提供一种药物组合物，其含有非典型抗精神病药物和选自琥珀酸、富马酸或其混合物的有机酸。人们相信这些非金属、双羧酸有机酸的使用提高非典型抗精神病药物的稳定性。

本发明的另一个目的是提供一种药物剂型，其含有非典型抗精神病药物和选自琥珀酸、富马酸或其混合物的有机酸，该药物剂型可以口服给药。

本发明还有另一个目的是提供一种控释的药物剂型，其含有非典型抗精神病药物和选自琥珀酸、富马酸或其混合物的有机酸。

本发明进一步的目的是提供一种控释的药物剂型，其含有非典型抗精神病药物和选自琥珀酸、富马酸或其混合物的有机酸，该控释的药物剂型不含任何膨胀或水凝胶聚合物。

综观随后的说明书，本发明的这些和其他目的将变得显而易见。

发明内容

发明简述

本发明通过提供新型药物组合物，其含有非典型抗精神病药物和选自琥珀酸、富马酸或其混合物的有机酸，来达到上述目的和其他目的。当在25℃制备以重量体积百分比计1％的水溶液或混悬液时，上述组合物应显示pH在5以下，优选在4以下。

在本发明的一个具体实施方案中，琥珀酸、富马酸或其混合物应为所述组合物的至少大约5重量％，优选为所述组合物的至少大约10重量％，最优选为所述组合物的至少大约20重量％。