[发明专利]对映体三取代3，4-二氢-异喹啉衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及以下式7的化合物的制备方法

背景技术

Almorexant，即本文中反应路线图5中所绘的式I化合物，已被WO 2005/118548和Nat.Med.(2007)，13，150-155所披露，并可特别用作食欲素受体拮抗剂。它可通过多步骤合成获得。在almorexant合成中的关键中间体是式7的1-取代3，4-二氢异喹啉衍生物。相应地，almorexant可通过如下方式制备：N-苯乙基-丙酰胺与POCl₃环化，然后在手性Ru(II)-络合物的存在下对映选择性转移氢化得到式7的化合物，并将后者与相应的甲苯磺酸酯偶联。

不对称二茂铁基氢化催化剂家族如过渡金属与已有市售的Taniaphos配基(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁的络合物(在商品目录中目前仍被错误地描述为(R)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁)首先描述于T.Ireland等人Angew.Chem.J.Int.Ed.(1999)，38，3212，尽管二茂铁基基团的绝对构型不正确(被认为是(S)而非(R))。类似地化合物随即披露于WO 00/37478。数年后，Fukuzawa等人(Eur.J.Org.Chem.(2007)，5540-5545)证实了在T.Ireland等人的文章中报道的二茂铁基构型不正确，该二茂铁基基团的绝对构型实际为(R)而非(S)，随后T.Ireland等人发布了相应的勘误(Angew.Chem.J.Int.Ed.(2008)，47，3666)。

已经令人意外地发现式7的化合物以及almorexant及其盐酸盐(“式I*HCl的化合物”)可通过本发明采用类似于T.Ireland等人首先描述的不对称二茂铁基氢化催化剂的方法以改良方式制造。其它令人意外地技术效果描述于说明书中。

发明内容

下文给出了本发明的各种实施方式：

i)式7的化合物的制备方法

该方法包括氢化式4的化合物

该氢化在双[氯-1，5-环辛二烯-铱]、(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁、碘和溶剂的存在下于1-200bar的氢压下进行，以获得式7的化合物；

ii)如实施方式i)所述的式7的化合物的制备方法，其特征在于该式4的化合物

可通过式4*甲磺酸化合物

与碱的反应制备得到；

iii)如实施方式ii)所述的方法，其中该碱的量介于0.9和1.5mol当量；

iv)如实施方式ii)或iii)所述的方法，其中该碱为碳酸氢钠或氢氧化钠；

v)如实施方式ii)-iv)之一所述的方法，其中该式4*甲磺酸化合物与碱的反应在活性炭的存在下进行，该活性炭在反应完全后被立即去除。

vi)如实施方式i)-v)之一所述的方法，其中碘的量相比Ir的量介于0.2和10mol当量之间(特别是1-4mol当量，例如约3mol当量，特别是1-3mol当量)。

vii)如实施方式i)-vi)之一所述的方法，其中Ir和手性配基之间的摩尔比介于0.5∶1和1∶0.5；

viii)如实施方式i)-vii)之一所述的方法，其中该氢压介于1-50bar(特别是介于1-10bar)；

ix)式7的化合物的制备方法

该方法包括氢化式4的化合物

该氢化在氢转移化合物(例如异丙醇)、双[氯-1，5-环辛二烯-铱]、(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁、碘和溶剂的存在下进行，以获得式7的化合物；

x)如实施方式i)-viii)任意一项所述的方法，其中在该方法中所用的双[氯-1，5-环辛二烯-铱]、(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁和碘的混合物预先参照如下顺序步骤制备：

a)向溶剂中的双[氯-1，5-环辛二烯-铱]溶液添加1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁；和

b)向步骤a)所得的混合物添加碘；