[发明专利]氨基酸衍生物的立体选择性制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备肽类的L-和D-基丙氨酸的立体选择性制备方法。更具体地说，本发明涉及被Fmoc基团保护的L-或D-基丙氨酸的制备方法以及所述化合物本身。

背景技术

肽药物代表了约10亿美元的市场和约1％的活性药物成分总销售额。目前市场上存在40种以上合成肽类，并且正在研发500种以上新的肽分子。

肽化学是极为重要的研究领域，因为这些化合物具有有意义的生物或治疗特性。同样，非-蛋白质氨基酸作为具有生物和治疗活性的所述肽类的中间体，因此更重要。

已知药物活性依赖于它能够与受体相互作用所采用的构型，且由此就肽化合物而言，这种构型取决于链上存在的氨基酸。因此，改变其作为药物的活性的一种方式在于引入形成生物活性肽序列组成部分的构型受到限制的氨基酸的类似物(例如，参照T.Osaka等人CurrentOpinion in Chemical Biology 2002，第6卷，pp.809-815；D.R.Hodgson等人，Chem.Soc.Rev 2004，第33卷，pp.422-430)。

非-天然氨基酸的应用增加了相应肽类的半衰期，更易于被蛋白酶裂解。还描述了几种氨基酸中苯基被基(2，4，6-三甲苯基)的取代显著增加了旋转阻碍，但大部分稳定的构型异构体的几何位置没有显著改变(参照E Medina等人，Helv.Chim.Acta 2000，第83卷，pp.972-988)。由于苯丙氨酸被基丙氨酸取代，所以制备了具有较高生物活性的肽类似物例如[D-har8]加压素类似物(参照M.Zertova等人，Collect.Czech.Chem.Comun.1993，第58卷，pp.2751)、止痛药和抗高血压药(参照EP 0213481A2)、脑啡肽类似物(参照EP0136720A2)、LHRH激素类似物(参照EP 0049628A1)和具有丝心蛋白序列的肽类。已经通过引入外消旋形式的被Boc保护基保护的氨基酸制备了那些类似物，然后通过使用手性固定相的HPLC分离了得到的肽类(参照J.Hlavaceck等人，Collect.Czech.Chem.Comun.，1991，第56卷，p.2991)。

L-苯丙氨酸是天然存在于大部分天然肽类和蛋白质中的天然氨基酸。基丙氨酸是用于制备几种肽类和肽类似物的非-天然氨基酸。已经制备了外消旋形式的基丙氨酸并且进行了分析、但未准备分离。然而，基丙氨酸的应用迄今为止还相当罕见，这可能是因为其难以在制备对映体纯的在侧链上含有基的氨基酸中被发现检测的缘故。

E.Medina等人描述了基于Sharpless环氧化和Sharpless氨基羟基化而合成基氨基酸的方法(参照Helv.Chim.Acta 2000，第83卷，pp.972-988)。然而，这种合成存在明显的缺陷，这妨碍了其在工业化水平上的应用。在这些缺陷中突出的是在基丙烯醇Sharpless环氧化中得到的转化率极低，并且来自氨基羟基化反应的粗产物需要色谱精制以消除过量的残基。还描述了通过对乙酰氨基丙烯酸酯前体进行对映选择性不对称催化氢化来合成L-基丙氨酸盐酸盐的方法(参照T.Li等人，Chem.Pharm.Bull.2006，第54卷，pp.873-877)。

来自本领域状态的所有这些对比文件的教导显示，研究新的L-或D-基氨基酸的制备方法、特别是L-或D-基丙氨酸，即用于制备具有极大生物活性的不同肽类和肽类似物的氨基酸的制备方法，仍然是一个活跃的领域，但是直到目前为止，由于制备对映体纯的含有该基团的氨基酸的已知制备方法的复杂性而导致它们尚未得到广泛应用。

发明内容

本发明人发现了用于立体选择性制备L-基丙氨酸和D-基丙氨酸的高收率的实际方法。该方法特别适合于制备被保护的L-或D-基丙氨酸，它极为适合于肽类的固相合成。

因此，本发明的第一个方面提供了式(I)化合物的基本上纯的对映体或其对映体(I′)的立体选择性制备方法，

其中P是氢或胺保护基，该方法包括下列步骤：