[发明专利]透明质酸在制备用于改善皮肤、眼和粘膜的保护功能的组合物中的用途

说明书

本发明涉及透明质酸在制备用于改善皮肤、眼和粘膜，特别是上 和下呼吸道以及肠粘膜的保护功能的组合物中的用途。

呼吸道粘膜和肠粘膜、皮肤和眼覆盖有表面上皮，所述表面上皮 形成连续的覆盖物，并且构成物理保护屏障，其效能依赖于攻击因子 和该上皮所拥有的众多防御机制之间的平衡。

在这些机制中，表面上皮在诸如下列的防御机制中起着关键作用： 炎症反应、免疫应答、电解质的跨上皮运输和具有抗感染活性的分子 的分泌。这些功能中的大多数要求维持细胞的相互作用和极性。上皮 的任何改变可以导致这些防御机制的机能障碍。

因此，在急性或慢性支气管炎症现象的过程中，与众多传染物(细 菌、病毒等)或非传染物(颗粒、大气或职业污染)的吸入相关的粘 膜纤毛转运效能的改变，可以引起上皮屏障的完整性的改变，并且导 致呼吸上皮的在程度上或多或少的损伤。这些损伤可以从上皮屏障的 连接性的丧失到完全的上皮脱屑之间变化。

在损伤后呼吸上皮的表面的上皮再形成起初依赖于受损区域周围 细胞的扩展和迁移(Zahm等人，Am J Respir Cell Mol Biol 1991， 5：242-248；Hérard等人，Am J Respir Cell Mol Biol 1996，15： 624-632)。这种上皮再形成应当伴随上皮屏障的防御功能的恢复。

上皮细胞的连接复合物也在维持上皮的完整性中起着主要作用。

上皮的屏障功能通过三种主要类型的连接复合物来确保：

1)紧密连接和中间连接，其形成细胞间锚定带，

2)桥粒，其位于基细胞和表面圆柱状细胞之间的界面处，和

3)通讯连接，其为细胞内信号的转导途径。

紧密连接形成了调节离子和分子经细胞旁间隙进行通过的选择性 屏障。在电子显微镜术下，注意到紧密连接在两个相邻细胞的质膜的 外层之间形成一系列融合点。通过冷冻断裂，这些膜接触区看起来为 围绕每个细胞的顶端的连续网状物的形式。这个网状物由膜蛋白质(密 蛋白和闭合蛋白)的聚合物构成，这些蛋白质本身与细胞质蛋白质相 连接，在所述细胞质蛋白质中尤其发现有紧密连接蛋白质(ZO-1至3)。 闭合蛋白、密蛋白以及ZO-1通常是细菌毒素的靶标，这导致紧密连接 的组构和功能的改变(Coraux等人，Am J Respir Cell Mol Biol 2004， 5：605-612)。

在连接复合物中，通讯连接牵涉分子从一个细胞传递至另一个细 胞。它们由连接蛋白的等级化装配构成，所述连接蛋白聚集成六聚体 单元即连接子。每个连接子与邻近细胞的连接子相联合，从而形成2 至4nm的通道，其允许小尺寸的分子通过。

除了确保上皮的保护作用的这些连接复合物外，为了防止通过吸 入的微生物而发生的建群和感染，呼吸上皮由于具有杀菌活性的肽和 分子的产生而保持无菌环境。在由呼吸上皮细胞所分泌的这些抗菌剂 中，已显示，白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)能够引起革兰氏阴性和革 兰氏阳性菌的死亡。

尽管紧密连接的防御功能的改变最初是感染过程的后果，但还承 认伴随感染的显著炎症可以是上皮屏障的渗透性发生变化的起因。

细胞因子代表了在免疫和炎症过程期间由非常大量的经激活的细 胞所释放的低分子量的可溶性多肽分子家族。在这些细胞因子中，白 介素8(IL-8)在炎性疾病和传染病中是增加的。IL-8对于嗜中性粒 细胞的化学吸引能力构成了适合于大多数病理学情况的防御机制，但 是由嗜中性粒细胞所放大的应答可以加剧呼吸上皮的防御功能的改变 (Tirouvanziam等人，Am J Respir Cell Mol Biol，2000， 2：121-127)。

因此，在上皮受到攻击之后这些防御功能的恢复是在维持上皮的 屏障功能中的重要步骤，并且因此阐明出能够促进这种恢复的分子代 表了重大的利害关系。

目前，对于上皮受到的攻击所进行的治疗尤其在于症状治疗：支 气管扩张药、抗炎药、抗生素、粘膜调节剂。

法国专利FR2 847 818描述了透明质酸、其制备方法以及其在尤 其关于上呼吸道的呼吸疾患具有治疗活性的组合物中的应用。

该专利中所描述的透明质酸具有至多10⁵Da的分子量。该透明质 酸尤其在治疗上呼吸道的呼吸疾患(修复呼吸上皮)的情况下使用。