[发明专利]一种硫霉素衍生物的合成方法

权利要求书

1.硫霉素衍生物的合成方法，包括以下步骤：

a′、以化合物Ⅰ为起始原料，与烯丙基卤化物进行烯丙基化反应，制得化合物Ⅱ，化学反应式如下：

b′、将步骤a′所得化合物Ⅱ与氧化剂进行氧化反应，制得化合物Ⅲ，化学反应式如下：

c′、将步骤b′所得化合物Ⅲ与N-叔丁氧羰基半胱胺进行酯化反应，制得化合物Ⅳ，化学反应式如下：

a、将步骤c′所得化合物Ⅳ与草酰氯单对硝基苄酯进行酰化反应，制得化合物Ⅴ，化学反应式如下：

b、将步骤a所得化合物Ⅴ与亚磷酸三乙酯在对苯二酚催化下进行分子内Wittig反应，制得式Ⅵ所示的硫霉素衍生物，化学反应式如下：

在上述化学反应式中，TBDMS为叔丁基二甲基硅基，Boc为叔丁氧羰基，PNB为对硝基苄基，Et为乙基，Ac为乙酰基，X为卤原子。

2.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤a中化合物Ⅳ与草酰氯单对硝基苄酯的反应摩尔比为1∶2～1∶4。

3.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述酰化反应还加入有机碱，所述有机碱选自吡啶或三乙胺。

4.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述酰化反应的溶剂为甲苯；反应条件为在无水、温度25～30℃条件下搅拌反应。

5.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤b中化合物Ⅴ与亚磷酸三乙酯、对苯二酚的反应摩尔比为1∶4∶0.3～1∶8∶0.3。

6.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述分子内Wittig反应的溶剂选自二甲苯、氯苯、甲苯中的一种或多种；反应条件为在无水、无氧条件下回流反应。

7.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤a′中烯丙基卤化物为烯丙基溴，化合物Ⅰ与烯丙基溴的反应摩尔比为1∶1～1∶3；反应催化剂选自锌或镁；反应溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种；反应在无水、无氧条件下进行，并在温度30～35℃加入烯丙基溴。

8.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤b′中氧化剂为高锰酸钾，化合物Ⅱ与高锰酸钾的反应摩尔比为1∶2～1∶3.5；反应溶剂为丙酮和水的混合液；反应在pH 2～4条件下进行，并在温度-5～2℃加入高锰酸钾。

9.根据权利要求1所述的硫霉素衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤c′中化合物Ⅲ与N-叔丁氧羰基半胱胺的反应摩尔比为1∶1～1∶2；反应催化剂选自二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑或N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；缩合剂选自N，N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；反应溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；反应在无水、无氧条件下进行，并在温度-5～2℃加入缩合剂。