[发明专利]一种硫霉素衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，特别涉及一种硫霉素衍生物的合成方法。

背景技术

细菌产生的β-内酰胺酶水解青霉素、头孢菌素等典型β-内酰胺抗生素的骨架结构使其失去抗菌活性，是引起细菌耐药性的主要机理。碳青霉烯类(Carbapanems)既是非典型β-内酰胺抗生素，又是β-内酰胺酶抑制剂，具有抗菌谱广、抗菌活性强、作用快速、对绝大多数β-内酰胺酶高度稳定的特点，是β-内酰胺抗生素研究领域的重要方向之一，目前已用于临床的有硫霉素(Thienamycin)衍生物，广泛应用于治疗未知病原体引起的重症感染。

硫霉素衍生物化学合成的研究是其开发与应用的重要任务之一。目前，该类化合物骨架合成方法有分子内卡宾插入反应和分子内Wittig反应等。分子内卡宾插入反应条件温和，易于合成，但合成路线较长，总收率较低；分子内Wittig反应合成路线较短，总收率较高，应用广泛，但Wittig试剂如甲基亚磷酸二乙酯、乙基亚磷酸二乙酯等未见工业化生产，只能实验室合成，且合成使用毒性原料、反应条件苛刻、成本较高。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种硫霉素衍生物的合成方法，包括以下步骤：

a、以化合物IV即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮为起始原料，与草酰氯单对硝基苄酯进行酰化反应，制得化合物V即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮杂环丁酮-1-氧代乙酸对硝基苄酯，化学反应式如下：

b、将步骤a所得化合物V与亚磷酸三乙酯在对苯二酚催化下进行分子内Wittig反应，制得硫霉素衍生物即(5R，6S)-3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯，化学反应式如下：

其中，TBDMS为叔丁基二甲基硅基，Boc为叔丁氧羰基，PNB为对硝基苄基，Et为乙基。

进一步，所述步骤a中化合物IV与草酰氯单对硝基苄酯的反应摩尔比为1∶2～1∶4；

进一步，所述酰化反应还加入有机碱，所述有机碱选自吡啶或三乙胺；

进一步，所述酰化反应的溶剂为甲苯；反应条件为在无水、温度25～30℃条件下搅拌反应；

进一步，所述步骤b中化合物V与亚磷酸三乙酯、对苯二酚的反应摩尔比为1∶4∶0.3～1∶8∶0.3；

进一步，所述分子内Wittig反应的溶剂选自二甲苯、氯苯、甲苯中的一种或多种；反应条件为在无水、无氧条件下回流反应；

进一步，所述化合物IV采用以下方法合成：

a′、以化合物I即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮为起始原料，与烯丙基卤化物进行烯丙基化反应，制得化合物II即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮杂环丁酮，化学反应式如下：

b′、将步骤a′所得化合物II与氧化剂进行氧化反应，制得化合物III即(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮杂环丁酮，化学反应式如下：

c′、将步骤b′所得化合物III与N-叔丁氧羰基半胱胺进行酯化反应，即制得所述化合物IV，化学反应式如下：

其中，TBDMS为叔丁基二甲基硅基，Ac为乙酰基，X为卤原子，Boc为叔丁氧羰基；

进一步，所述步骤a′中烯丙基卤化物为烯丙基溴，化合物I与烯丙基溴的反应摩尔比为1∶1～1∶3；反应催化剂选自锌或镁；反应溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种；反应在无水、无氧条件下进行，并在温度30～35℃加入烯丙基溴；

进一步，所述步骤b′中氧化剂为高锰酸钾，化合物II与高锰酸钾的反应摩尔比为1∶2～1∶3.5；反应溶剂为丙酮和水的混合液；反应在pH2～4条件下进行，并在温度-5～2℃加入高锰酸钾；