[发明专利]一种3-氧杂吖啶酮及其衍生物以及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种潜在具有重要生物药理活性的新的含有喹啉骨架的吖啶酮类衍生物，特别涉及一种3-氧杂吖啶酮及其衍生物以及制备方法。

背景技术

吖啶类化合物是一类具有各种药理活性的杂环化合物，吖啶及吖啶酮类化合物具有抗炎、抗菌、抗疟，特别是某些吖啶酮类化合物具有显著的抗癌活性多氢吖啶衍生物具有广泛的药理活性和生物活性，已经发现其具有抗疟疾、抗癌、抗菌作用，有多种药物是以多氢吖啶为底物合成的。

自从1912年发现吖啶具有抗菌活性，并于1917年在临床上使用以来，人们已从天然产物中提取或采用化学合成的方法获得了大量吖啶类化合物，并研究了许多吖啶衍生物的药理活性和作用机理。其中氨基吖啶由于具有抗菌和抗疟等作用，在二战中被广泛用于败血症和疟疾的治疗，发挥了巨大的作用。后来青霉素的发现，使吖啶类化合物的应用逐渐减少。但是近年来，吖啶衍生物具有多种治疗功能的作用又重新被人们所重视。相继研究开发出了具有抗菌、消炎、增强记忆、抗血吸虫等药物，特别是当发现吖啶类化合物能优先与活细胞的核酸结合具有良好的抗癌活性这一功能以后，相关的研究工作不断深入，使这些化合物的研究和应用范围变得越来越深入和广泛。人们还在染料工业中找到了多氢吖啶衍生物的用途.除此之外，在多氢吖啶的氮原子上引入芳基可得到具有光学性质的物质。

人们对于其中含有抗癌药性的吖啶合成一直表现出极大的兴趣，如早年开发的抗癌药物山柚柑碱具有抗癌谱广和药效明显的特点；新近研制的抗癌药安吖啶已经用于临床治疗急性白血病，最近相继完成许多具有抗癌活性的吖啶类化合物的合成.目前虽然对吖啶类化合物的合成和药性进行了相当深入的研究，在吖啶及吖啶酮类化合物的众多合成工作中，Bernthsen的方法最为普遍，其余的方法则有利用取代的邻氨基苯甲酸与溴苯或以取代的邻卤苯甲酸与取代的苯胺进行缩合，或者利用邻氨基苯甲腈与环酮缩合来完成等。但对杂代吖啶的合成报道甚少，为了进一步拓宽化合物的化学合成研究，也有研究将氮原子引入到吖啶环系中，旨在寻找新型吖啶类药物.

喹啉环是构成许多天然产物和具有重要药理活性的基本骨架。比如抗癌生物碱喜树碱(camptothecin)用以治疗胃癌、头和颈肿瘤及膀胱癌。其结构式如下：

许多特效的喹啉类化合物还广泛用于抗疟疾，抗高血压和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGF-RTK)抑制剂。特别是一些多环稠杂环喹啉类化合物具有重要的消炎，抗肿瘤，抗菌和作为缓激酶B1和B2受体抑制剂。因此丰富多环稠杂环喹啉类衍生物的结构多样性、增强它们生物相容性对进一步开发其应用潜力具有重要的意义。

到目前为止发现的一些含有喹啉骨架的吖啶酮类化合物，都含有取代基，尚未发现无取代基的母体环结构。

发明内容

本发明的目的是要提供一种含有喹啉骨架的吖啶酮类化合物，具体为3-氧杂吖啶酮及其衍生物以及制备方法。此类化合物含有构成许多天然产物和重要药理活性的喹啉环骨架和吖啶酮骨架，具有喹啉类和吖啶酮类的一些药理及生理活性，可应用于抗菌、消炎、抗肿瘤等药物的合成。

该3-氧杂吖啶酮及其衍生物具有如下结构式：

式中A为3-氧杂吖啶酮，B为3-氧杂吖啶酮衍生物。

该3-氧杂吖啶酮及其衍生物的制备方法，反应过程为：

其中R₁，R₂，可各代表氢或甲撑二氧基；

3-氧杂吖啶酮及其衍生物的具体合成方法如下：

第一步为制备邻羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯类化合物

在一定量的绝对乙醇中加入定量的金属钠，待其完全溶解之后加入一定的羟基乙酸乙酯在40～80℃下反应4～6h，蒸干溶剂后加入溶于干燥苯中的2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯类化合物，在40～100℃条件下反应6～12h，冷却后加入1.5倍于苯的体积的冷水分解过量的钠盐，分出苯层，水层用乙醚萃取3～6次，合并苯层和乙醚层，用无水硫酸钠干燥后经柱层析的分离得邻羧基喹啉甲氧基乙酸二乙酯类化合物；其中：金属钠、羟基乙酸乙酯、2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯类化合物的摩尔比为1：1.5：1～2：4：1；2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯类化合物与干燥苯的用量比例关系为：每1mmol 2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯类化合物需要用到干燥的苯的体积1～5mL；金属钠与绝对乙醇的用量比例关系为：每1mmol金属钠需要用到绝对乙醇的体积3～5mL；