[发明专利]新的苯并环丁烷,其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及新的苯并环丁烷，其制备方法与用途。 

更具体地说，本发明涉及新的(S)构型的式I-1化合物及其合成方法，所述式I-1化合物结构式如下： 

根据本发明的方法获得的式I-1化合物是合成式I化合物的重要起始原料，所述式I的化合物是式II盐酸伊伐布雷定的重要中间体： 

背景技术

盐酸伊伐布雷定化学名为3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)-氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐，是法国施维雅(servier)公司开发的选择性和特异性If通道阻滞剂，有单纯的降低心率作用，用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。目前已在欧洲多个国家上市，商品名

盐酸伊伐布雷定的化学结构式如下式II：

关于盐酸依伊伐布雷定的合成，目前文献报道的方法主要有以下两种： 

美国专利US5296482将3-(2-碘代-乙基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮和(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷在碳酸钾中对接反应生成3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)-氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，然后再催化加氢反应得到伊伐布雷定终产品，如Scheme3所示： 

中国专利CN1683342先将3-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-乙基]-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮在异丙醇中加热催化加氢反应生成3-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-乙基]-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，再与(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷对接反应生成终产品伊伐布雷定，如Scheme4所示：

在上述两种合成方法中，均以(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷作为反应物参与反应。(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷结构式如下式I所示： 

目前已有两篇文献对式(I)的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成进行了报道。 

在欧洲专利EP0534859说明书中描述了式I的化合物的合成方法，即通过在四氢呋喃中用BH3还原式III的外消旋腈，然后通过添加HCL来生成式外消旋胺的盐酸盐，再将其转化成氨基甲酸酯，再利用樟脑磺酸(camphorsulphonic acid)进行拆分，从而生成式I化合物。该方法仅以2～3％的非常低的收率生成式I化合物，该非常低的收率是由于式VI仲胺的拆分步骤的低收率(4～5％)造成的，该方法由于收率过低，将会导致成本增加，大规模工业化存在一定难度。该方法主要是利用樟脑磺酸作为拆分剂，从消旋的VI中拆分出式I化合物。 

中国专利申请CN1699331A披露了合成式I化合物的合成方法，该方法从式III的化合物开始，将其还原以生成消旋胺，再与N—乙酰—L—谷氨酸反应，接着过滤或抽滤由此获得的悬浮液，以此生成的化合物与碱反应以生成对应的(S)构型的胺，再使其与氯甲酸乙酯反应以生后与碱反应生成对应的(S)构型的胺经与氯甲酸乙酯反应，生成的化合物将其氨基甲酸酯官能团还原，从而生成式I的化合物。该专利方法主要是以N—乙酰—L—谷氨酸作为拆分剂，从消 旋的(IV)中拆分出式(VIII)化合物的化合物，通过进一步反应而制得式I的化合物。该方法从式III起始总收率为30％，其中，IV的拆分收率为40％。该方法虽然提高了拆分的收率，但拆分后剩余的母液无法消旋化并回收利用，收率未得到更进一步的提高，同时60％的式IV化合物被遗弃掉，这些遗弃掉的化合物对环境污染是一个潜在的影响因素，而且最后一步还原需要用锂铝氢作还原剂，且在回流的条件下进行反应，反应成本高、安全性差，给工业上大规模生产带来一定的难度。