[发明专利]制备N-氨基取代的杂环化合物的方法

说明书

本申请是申请日为2004年10月1日、题目为“制备N-氨基取代的杂环化合物的方法”、申请号为200480035790.1号申请的分案申请。

发明背景

发明领域

本发明涉及一种将含氮杂环化合物系列N-胺化的方法。更特别地，本发明涉及一种通过吲哚的N-胺化制备N-氨基吲哚的改进方法。本发明还涉及一种制备N-(正丙基)-N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-3-甲基-吲哚-1-胺和由其衍生的产物的改进方法。

现有技术的描述

多种N-氨基取代的氮杂环化合物已经被用作制备多种有机化合物的中间体，其尤其主要被用于药物应用。特别重要的一类氮杂环化合物是N-氨基吲哚类。在文献中已经报导了通常可以通过在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中于过量氢氧化钾的存在下将羟胺-O-磺酸(HOSA)逐份加入到吲哚中而进行吲哚类和其他氮杂环物质例如咔唑和吡咯的N-胺化，参见例如Somei，M.；Natsume，M.Tetrahedron Letters 1974，461。类似的例如吲哚类的N-胺化方法在美国专利No.5,459,274中作了描述，这些参考文献的全部内容在此引入作为参考。

然而，上述方法存在一些限制，并且对于一些N-氨基吲哚的制备尤其相对于N-氨基吲哚的大规模和商业合成而言是不利的。例如，将吸湿的HOSA作为固体逐份加入会引起问题并且并不实用。另外，反应必须在多相条件下进行，从而导致不可接受的低产物产率。实际上，产物产率通常处于约40％的低水平下并且通常可根据所使用的氢氧化钾的表面积和质量以及反应介质的搅拌效率而变化。因此，该方法并不适用于规模扩大的操作。最重要的是通常会使用大量过量的碱，因此在产物的中和与加工之后必然存在过度的废物处理问题，由此使得该方法对于商业操作而言不经济。

在文献中还披露了可以在含水溶剂和无机碱的存在下使用HOSA而进行亚己基亚胺的N-胺化，参见例如EP专利申请No.0249452，该文献的全部内容在此引入作为参考。其中所披露的无机碱包括碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。特别地，在该方法中披露了可以通过将HOSA的水溶液和氢氧化钠的水溶液同时供入亚己基亚胺的水溶液中而进行N-胺化。然而，该方法类似地具有上文中所述的所有缺点，并且另外该方法特定地适用于亚己基亚胺—其是一种比许多其他氮杂环化合物例如吲哚类、咔唑类、吡咯类等更强的碱。尽管如此，所报导的产物产率也非常低。因此，需要一种用于含氮杂环化合物的N-胺化的改进方法。

如上所述，如此形成的N-氨基氮杂环化合物可用作用于形成N-烷基氨基含氮化合物例如N-烷基氨基吲哚类的中间体。一般而言，可以在碱的存在下使用烷基化试剂例如卤代烷烃而进行氨基的N-烷基化。然而，这类烷基化反应通常会导致由杂环的竞争烷基化产生的显著量的副产物，因此是不希望的，参见例如美国专利No.5,459,274。另外，这类烷基化方法还会生成过度的副产物例如碱性卤化物，其必须进行处理，这使得它们不适用于工业上规模扩大的操作。

因此，本发明的一个目的是提供一种用于多种氮杂环化合物的N-胺化的新型均相方法。

本发明的另一目的是提供一种涉及有机碱的用于氮杂环化合物的N-胺化的方法，由此以高产率和以高纯度制备N-氨基杂环化合物。

本发明的又一目的是提供一种新型N-烷基化方法，该方法不会导致任何副产物，由此提供高纯度的N-烷基氨基杂环化合物。

本发明的其他目的和进一步的应用范围将从下面的详细描述中显见。

发明概述

现已发现，可以在均相介质中使用有机碱和有机溶剂例如非质子溶剂而进行多种氮杂环化合物的N-胺化。因此，根据本发明的一个方面，提供了一种制备式II化合物的方法：

本发明的这方面的方法包括以下步骤：

(a)在步骤(a)中，在合适的有机溶剂中制备羟胺-O-磺酸(HOSA)溶液；

(b)在步骤(b)中，在合适的有机溶剂中制备合适碱的溶液；

(c)在步骤(c)中，在合适的有机溶剂中制备式I化合物的溶液；

(d)最后在步骤(d)中，在合适的反应温度下将步骤(a)制备的溶液和步骤(b)制备的溶液同时以及成比例地加入到装在合适的反应容器中的步骤(c)制备的溶液中，从而以高纯度和高产率提供式(II)化合物，

其中