[发明专利]一种7－位环烷基取代的喜树碱衍生物及合成方法和用途

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种生物碱衍生物及其制备方法和医药用途，具体地说是一种7-位环烷基取代的喜树碱衍生物及合成方法和用途。

二、背景技术

喜树碱(camptothecine)是从我国特有的珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中分离出的具有很强抗肿瘤活性的喹啉类生物碱，其抗肿瘤活性是通过抑制拓扑异构酶I(Topo I)发挥作用的，而Topo I在许多癌细胞中的表达要比正常细胞高得多，因此有希望从喜树碱的新衍生物中开发出高效低毒的抗癌药。为克服喜树碱直接服用的副作用问题，自上世纪80年代末以来，喜树碱新衍生物的合成和抗癌活性研究一直是抗癌药的研究热点之一。至今已有两种喜树碱衍生物依利替康(Irinotecan)和拓扑替康(Topotecan)被批准用于临床治疗各种癌症。还有多种喜树碱新衍生物处于各期临床试验(Mitsu等JpnJ Cancer Res，1995，86：(8)，776-782；Luzzio等J Med Chem，1995，38(3)，395-401；Penco等US Pat：6242457，2001-06-05；Lavergne等J Med Chem，2000，43(11)，2285-2289)。大量的构效关系研究表明：喜树碱的7-位取代通常能显著提高其抗肿瘤活性，如Curran等报道的7-硅烷基取代的喜树碱(Bioorg Med Chem Lett 1997，7(24)，3189)及随后在公开专利中提供的7-硅烷取代的喜树碱和高喜树碱(CN 1514841A；WO 00/61146)；潘显道等报道的(Pan X.D.Bioorg Med Chem Lett 2003，13，3739)并在随后专利中公开的7-芳氧乙酰氧甲基取代的喜树碱及其衍生物(CN 1482128A)；刘健利等在中国专利中公开的7-羟基、烷氧基或胺甲基取代的喜树碱(CN 1597683A)；还有Wani等报道的7-饱和链烷基取代的喜树碱及其衍生物(Bioorg Med Chem Lett 2004，14，5377)；Dallavalle等报道的7-亚胺、多胺取代的喜树碱衍生物(J Med Chem 2006，49，5177).在这些不同类型7-位取代的喜树碱衍生物中都发现有些个体化合物其抗肿瘤活性明显高于相应7-位未取代的母体化合物。7-位有饱和链烷基取代的喜树碱衍生物(7-乙基喜树碱)其抗肿瘤活性明显高于喜树碱，是众所周之的事实。

三、发明内容

申请人在研究喜树碱7-位的取代反应时发现，当7-位的取代基为环烷基时，其抗肿瘤活性比相应的链烷基取代物更高，有希望开发成有效的抗肿瘤剂。因此系统合成了7-位不同大小环烷基取代的喜树碱衍生物，并进行相应的抗肿瘤活性试验。

本发明的目的是提供一种7-位为环烷基或环烷甲酰基取代的新的喜树碱衍生物。

本发明的另一个目的是提供制备7-位环烷基或环烷甲酰基取代的喜树碱衍生物的合成方法。

本发明的另一个目的是通过抗肿瘤活性试验提供7-位环烷基或环烷甲酰基取代的喜树碱衍生物作为抗肿瘤药物的应用。

该衍生物具有活性高，制备简单，且化合物稳定的特点。

本发明提供的喜树碱新衍生物，如以下化学式所示的化合物：

其中：

R₁代表9或10或11位上有0-3个相同或不同的取代基，这些取代基选自卤原子或羟基或烷氧基或氨基或硝基或烷基氨基或二烷基氨基；

R₂代表7位上有C₃-C₈的环烷基，选自环丙甲酰基或环丁基或环戊基或环己基或环庚基或环辛基。

优选的化合物是：

R₁代表9-NO₂或9-NH₂或9-NHCH₃、10-OH或10-OCH₃或10-F或11-OH；

R₂代表环戊基或环己基或环庚基或环辛基或环丙甲酰基。

最优选的化合物是：

R₁代表H或10-OH或10-OCH₃；

R₂代表环戊基或环己基或环丙甲酰基。

最优选的化合物有以下九种，其化学名称分别是：

7-环戊基喜树碱，编号 2an，

7-环己基喜树碱，编号 2ao，

7-环丙甲酰基喜树碱，编号 2am；