[发明专利]熊果烷型五环三萜氨基酸衍生物、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物和药物化学领域，具体涉及一类新型的熊果烷型五环三萜衍生物。该类化合物可用于制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、治疗代谢综合症药物或抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的合成方法以及含有它们的药物组合。

背景技术

熊果烷型五环三萜化合物在植物界分布广泛，科罗索酸(1)及积雪草酸(2)是其中有代表性的化合物，具有抗肝炎、抗肿瘤、抗病毒、降血糖及降血脂等多种药理活性，且毒性低，副作用小，具有重要的开发价值及广泛的应用前景。

在降血糖方面，文献报道，科罗索酸通过兴奋葡萄糖的转运，促进细胞对葡萄糖的吸收和利用，从而实现其降血糖功效(Chem.Pharm.Bull.，1993，41，2129-2131)。专利W02006054370公开了科罗索酸及其类似物积雪草酸作为一种糖异生抑制剂，不仅可以降低血糖，同时还可以降低血压，血脂，降低动脉硬化和肥胖的发生概率。韩国学者研究证明科罗索酸对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)具有一定的抑制活性，可用于治疗2型糖尿病(Planta Med.2006，72，261-263)。发明人先期的中国专利申请(CN 1682740A)公开了科罗索酸和积雪草酸具有抑制糖原磷酸化酶的作用，因而可用于降血糖、降血脂、抗缺血性心脑血管疾病和抗肿瘤等。目前，已有糖原磷酸化酶抑制剂进入临床研究阶段用于治疗糖尿病及其并发症，但尚无相关药物被批准上市。

缺血性心、脑损伤是导致冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、脑梗死、中风和缺血性神经退行性疾病的重要病理因素。目前，在临床上尚无有效的防治缺血性心脑损伤的药物。在正常情况下，心、脑主要依赖有氧代谢来供应能量。但是，在严重缺血(缺氧)情况下，无氧糖代谢成为重要的能量供应渠道，此时，糖原磷酸化酶高度活跃，糖原的降解加剧，并经无氧糖酵解产生大量乳酸，导致乳酸中毒(lactic acidosis)，进而引发缺血性心、脑损伤。因此，通过部分抑制糖原磷酸化酶(在缺血、缺氧及葡萄糖供应不足的情况下，适度的糖原降解供能是必需的)，可避免因糖原过度降解和随后的无氧糖酵解所导致的乳酸中毒，因而有望成为抗缺血性心、脑血管疾病的有效新途径(Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2004，286，H1177-H1184；Nat.Neurosci.2007，10，1377-1386)。尤其值得重视的是，糖原磷酸化酶已逐渐成为临床上用于诊断心肌缺血的一个重要生化指标。崔福贵在专利文献(CN 1582946)中指出，积雪草酸能明显减少结扎冠状动脉造成的心肌梗死区质量，同时使反映心肌损害的生化代谢指标LDH及CK明显下降，提示可将积雪草苷用于制备防冠心病、心肌梗死和脑血栓形成、脑梗死等心脑血管疾病。

在肿瘤治疗方面，文献报道，科罗索酸对A549、SK-OV-3、SK-MEL-3、XF498和HCT15五种肿瘤细胞的ED₅₀在3.9～5.5μg/mL之间(Planta Med.，2000，66，485-486)。积雪草酸可诱导人黑素瘤细胞SK-MEL-2的凋亡(Cancer Lett.，2005，218，81)。

熊果烷型五环三萜化合物作为中国传统中药的主要活性成分，在体内具有多靶点、多途径发挥药效的特点。其中科罗索酸和积雪草酸正是通过对多个靶点的协调作用而产生广泛的药理活性，因此不仅可用于治疗糖尿病及其并发症、缺血性心脑血管疾病，也可应用在降血脂、减肥、抗动脉粥样硬化、治疗代谢综合症以及抗肿瘤方面。

但是，科罗索酸和积雪草酸水溶性极差，其制剂的生物利用度低，大大限制了其在临床上的应用。为改善其水溶性、增加给药途径并提高药物在体内的生物利用度，根据前药原理，对科罗索酸和积雪草酸进行了结构修饰，引入氨基酸为化学修饰物，使其成为水溶性大大提高的前体药物。

发明内容