[发明专利]一种具有免疫抑制功能的寡核苷酸

说明书

技术领域：

本发明涉及一种对因细菌或病毒成分引起的异常增强的免疫反应具有抑制功能的寡核苷酸及其在预 防和治疗与该种异常增强的免疫反应相关疾病中作为药物的用途。

背景技术：

David S.Pisetsky在1994年首先发现S-oligo(dG)₂₀能抑制刀豆蛋白A(ConA)、大肠杆菌DNA、佛波 酯(PMA)、钙离子载体A23187诱导的小鼠脾细胞产生IFN-γ。1998年，Arthur M.Krieg研究发现，腺病 毒的一个DNA基序可以抑制CpG ODN引起的免疫激活。随后David S.Pisetsky在2000年研究发现小牛 胸腺DNA和人胎盘DNA抑制大肠杆菌DNA诱导的小鼠脾细胞分泌IL-12，同时发现(dG)₃₀、(dA)₃₀、 (dC)₃₀、(dT)₃₀可抑制大肠杆菌DNA、脂多糖(LPS)和CpG ODN诱导的IL-12产生。2003年，Dennis M. Klinman实验发现，哺乳动物端粒重复序列可抑制细菌DNA和CpG ODN诱导的免疫激活，这是首次在哺 乳动物DNA中找到具有免疫抑制功能的序列。

Toll样受体(Toll like receptors，TLRs)是一个识别微生物(细菌或病毒成分)来源的病原体相关模型 分子(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)的受体家族，表达TLRs的免疫细胞通过结合PAMP 而被激活。近年的研究表明，TLRs的激活和败血症、扩张性心肌病、糖尿病系统性红斑狼疮、实验性自 身免疫性脑脊髓膜炎、动脉粥样硬化、哮喘、慢性阻碍性肺疾病和器官衰竭的发生有关(The Writing Committee of the World Health Organization(WHO)Consultation on Human Influenza A/H5.Avian Influenza A (H5N1)Infection in Humans.N Engl J Med 2005；353：1374-85)。其他因素引起的免疫系统激活、细胞因子风 暴等也给机体带来伤害性反应。

有文章报道，树突状细胞摄取凋亡细胞碎片及核酸可以激活TLRs，由此引发的IFN-α/β大量分泌将会 导致系统性自身免疫性疾病，同时B细胞也可以通过TLR被激活而增殖，可能也会加剧上述疾病过程。

细菌毒素激活单核-巨噬细胞系统，进而引起的全身一系列炎症反应过程，造成脓毒症的临床表现。 最新的研究资料表明，TLR9和脓毒血症密切相关，抑制TLR9的激活，可以减轻脓毒血症的致命性(Plitas G，et al.Toll-like receptor 9 inhibition reduces mortality in polymicrobial sepsis.J Exp Med.2008 Jun 9；205(6)：1277-83)。

现有研究发现，TLR9和系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)关系密切。活动期的 SLE患者外周血B细胞TLR9的表达水平和SLE活动指数及血清总补体溶血活性具有显著意义的正相关， 提示可以通过抑制TLR9的活性来治疗SLE(Nakano S，et al.Role of pathogenic auto-antibody production by Toll-like receptor 9 of B cells in active systemic lupus erythematosus.Rheumatology(Oxford).2008 Feb；47(2)： 145-9)。

TLR9和糖尿病亦有密切关系，TLR9信号通路和自身免疫性糖尿病相关，TLR9拮抗剂(如氯喹)可 以降低动物模型中糖尿病的发病率(Danny zipris，et al.TLR9-Signaling Pathways Are Involved in Kilham Rat Virus-Induced Autoimmune Diabetes in the Biobreeding Diabetes-Resistant Rat.The Journal of Immunology， 2007，178：693-701)。