[发明专利]一种新的制备手性氨氯地平的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种在硼酸催化下，将氨氯地平光学异构体混合物拆 分成R(+)和S(-)-氨氯地平光学异构体的方法。

背景技术

消旋的氨氯地平及其盐是长效钙离子通道阻断剂，临床用于治疗 高血压、心绞痛及充血性心力衰竭。氨氯地平的两个光学异构体(R (+)和S(-)-氨氯地平)及其盐具有不同的药理特性。J.E.Arrowsmith 等人对氨氯地平进行的药理、药效研究表明，S(-)-氨氯地平是更强 的钙离子通道阻断剂，在同等剂量下，S(-)-氨氯地平的药效是消旋 氨氯地平的药效的二倍。而R(+)--氨氯地平在钙离子通道阻断方面 较弱，但可用于治疗或预防动脉粥样硬化。

R(+)--氨氯地平和S(-)-氨氯地平结构如下：

R-(+)-氨氯地平                           S-(-)-氨氯地平

早期公开的氨氯地平光学异构体的制备是通过氨氯地平制备过程 中的中间体或衍生物进行拆分的，不易用于工业生产。辉瑞公司发明 了一种采用二甲基亚砜(DMSO)和手性酒石酸拆分氨氯地平的可行性方 法(WO9525722)，使得氨氯地平光学异构体的大规模制备成为可能。 然而，按照FDA对药物溶剂残留的规定，原料药及其制剂中的DMSO 溶剂残留量不得超过0.5％。按照WO9525722所述的方法，拆分步骤出 现在制备光学纯氨氯地平的最后步骤中，由于DMSO具有高沸点，通常 不容易除净，在一定程度上增加了后处理的难度。US6,822,099和 WO03/035623公开了采用N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和手性酒石酸拆 分氨氯地平的方法。随后，印度的Emcure医药有限公司公开了采用N， N-二甲基甲酰胺(DMF)与助溶剂组成的混合溶剂和手性酒石酸拆分氨 氯地平的可行性方法(WO2006043148)。这两种方法也是通过形成溶 剂化物达到拆分目的，溶剂用量较大。我们对上述公开的实验方法进 行了验证，得到的S(-)-氨氯地平光学纯度仍然达不到药用要求。 此外，按照WO2006043148的实施例中记载的实验操作方法，当不添加 助溶剂、单独使用DMF做溶剂、采用手性酒石酸拆分氨氯地平时，达 不到手性拆分的目的。

最近，扬子江药业上海海尼药业有限公司公开了采用N-甲基吡咯 烷酮(NMP)作为溶剂，加入手性氨氯地平酒石酸盐晶种诱导沉淀拆分 得到R(+)或S(-)-氨氯地平的方法(CN1915974)。该发明与上述 提到的发明的不同之处还在于使用静止析晶而不是搅拌析出晶体。事 实上，静止析晶和加入晶种诱导是该工艺的必须条件，当加入晶种后 采用搅拌方法代替静止析晶时，无法得到光学纯度的产物；同样当不 加入晶种诱导时，也无法完成氨氯地平的拆分。此外，该方法对温度 要求高，在室温和5℃析出不同的溶剂化产物，对于产业化操作有一 定难度；并且拆分收率较低，时间长；当仅需要一种手性氨氯地平异 构体时，手性酒石酸用量较多(每摩尔消旋氨氯地平需使用0.5-0.55 摩尔当量手性酒石酸)，在一定程度上增加了成本。

发明内容

本发明的发明人采用N-甲基吡咯烷酮(NMP)为溶剂对氨氯地平 光学异构体的拆分进行了研究。研究发现，当NMP中存在少量硼酸时， 可以不需要晶种诱导，并且不必静止析晶，就可以以高收率得到高光 学纯度的R(+)和/或S(-)-氨氯地平酒石酸盐的溶剂化物沉淀，经 游离即可以得到高光学纯度的R(+)和/或S(-)-氨氯地平。本发明 的方法拆分时间短，每摩尔消旋氨氯地平仅需使用0.2-0.3摩尔当量 手性酒石酸。

本发明涉及一种新的拆分消旋氨氯地平的方法，所用拆分试剂是 L-或D-酒石酸，溶剂是N-甲基吡咯烷酮(NMP)或NMP与助溶剂的混 合溶剂。在本发明的方法中，采用硼酸催化，减少了拆分试剂用量， 缩短了所用的时间，高重现性地得到了高光学纯度R(+)和/或S(-) -氨氯地平。

本发明提供了分离氨氯地平光学异构体混合物的方法，其特征在 于，在硼酸的存在下，使氨氯地平光学异构体混合物与L-或D-酒石酸 在作为溶剂的NMP或者是NMP与助溶剂的混合物中进行反应，得到R (+)氨氯地平和/或S(-)-氨氯地平的手性酒石酸盐的溶剂化物沉 淀。