[发明专利]一种新的制备手性氨氯地平的方法

权利要求书

1.对氨氯地平光学异构体混合物进行分离的方法，其特征在于，在硼酸的存在下，使氨氯地平光学异构体混合物与L-或D-酒石酸在作为溶剂的NMP或者是NMP与助溶剂的混合物中进行反应，得到R(+)氨氯地平或S(-)-氨氯地平的手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀；其中用L-酒石酸拆分得到的是R-(+)-氨氯地平手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀，用D-酒石酸拆分得到的是S(-)-氨氯地平手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀；其中相对于每升NMP或者是NMP与助溶剂的混合物使用0.1克-20克的硼酸；其中所述助溶剂选自水、丙酮、C1-C6的饱和醇、C4-C6的饱和醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酯、C1-C6的氯代烃、C1-C7腈、C5-C10烃、DMSO和环丁砜，助溶剂存在的量占NMP体积的0.1％-30％体积。

2.权利要求1所述方法，其中相对于每升NMP或者是NMP与助溶剂的混合物使用0.5-5克的硼酸。

3.权利要求1所述方法，其中所述助溶剂选自乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、乙腈、甲苯、正己烷。

4.权利要求1所述方法，其中所述助溶剂存在的量占NMP体积的1％-20％体积。

5.权利要求1-4任一项所述的方法，其中L-或D-酒石酸的用量是相对于每摩尔氨氯地平0.2-0.6摩尔。

6.权利要求5所述的方法，其中L-或D-酒石酸的用量是相对于每摩尔氨氯地平使用0.2-0.3摩尔的L-或D-酒石酸。

7.权利要求6所述的方法，其中L-或D-酒石酸的用量是相对于每摩尔氨氯地平使用0.25摩尔的L-或D-酒石酸。

8.权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述溶剂化物沉淀是S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物或R-(+)-氨氯 地平-半-L-酒石酸盐-单-NMP溶剂化物，或者是R-(+)-氨氯地平和L-酒石酸与NMP和助溶剂共同形成的溶剂化物，还或者是S-(-)-氨氯地平和D-酒石酸与NMP和助溶剂共同形成的溶剂化物，其中所述助溶剂选自N，N’-二甲基甲酰胺，N，N’-二甲基乙酰胺，DMSO和环丁砜。

9.权利要求8所述的方法，其中所述助溶剂选自DMSO和N，N’-二甲基乙酰胺。

10.一种由氨氯地平光学异构体混合物制备光学异构体纯的R(+)氨氯地平或S(-)-氨氯地平的方法，其特征在于，在硼酸的存在下，使氨氯地平光学异构体混合物与L-或D-酒石酸在作为溶剂的NMP或者是NMP与助溶剂的混合物中进行反应，得到R(+)氨氯地平或S(-)-氨氯地平的手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀；其中用L-酒石酸拆分得到的是R-(+)-氨氯地平手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀，用D-酒石酸拆分得到的是S(-)-氨氯地平手性酒石酸盐的溶剂化物沉淀；其中相对于每升NMP或者是NMP与助溶剂的混合物使用0.1克-20克的硼酸；其中所述助溶剂选自水、丙酮、C1-C6的饱和醇、C4-C6的饱和醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酯、C1-C6的氯代烃、C1-C7腈、C5-C10烃、DMSO和环丁砜，助溶剂存在的量占NMP体积的0.1％-30％体积；

然后将得到的溶剂化物沉淀部分直接用碱水溶液、碱金属氧化物水溶液或亚硫酸盐水溶液进一步处理，得到光学异构体纯的R(+)或S(-)-氨氯地平游离碱。

11.权利要求10所述的方法，其中将所述溶剂化物沉淀于有机溶剂中，用碱水溶液、碱金属氧化物水溶液或亚硫酸盐水溶液处理，分液，有机相用氯化钠水溶液洗涤，浓缩后得到光学纯的氨氯地平游离碱；所述有机溶剂选自C1-C6的氯代烃和C4-C6的饱和醚。

12.权利要求11所述的方法，其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿和甲基叔丁基醚。 

13.权利要求10所述的方法，其中所使用的碱选自氨水、碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐。

14.权利要求13所述的方法，其中所使用的碱选自氢氧化钠和氢氧化钾。