[发明专利]含有嘧啶的噁唑烷酮类化合物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种含有嘧啶的噁唑烷酮化合物，或其旋光异构体，药学上可接受的盐和/或溶剂化物，以及含有它们的药物组合物，制备方法及应用。

背景技术：

近几十年来，抗菌药物的滥用导致感染性疾病的死亡率急剧上升。在临床上，细胞的耐药性逐年增加，致使一些抗菌药物疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林金葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡葡球菌和耐万古霉素肠球菌等；一些非致病菌成为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。所有这些耐药菌株的形成和发展，导致了治疗上的困难，现在的抗菌药物已不能满足临床上的需要，临床上急需具有新型作用机制的抗菌药物。

噁唑烷酮类抗菌药物是一类结构全新的化学全合成抗菌药物，该类药物作用于蛋白质合成的早期阶段，与其它抗菌药很少出现交叉耐药性。1987年杜邦公司报道的DuP721为先导化合物，美国普强公司成功研制开发了第一个噁唑烷酮类抗菌剂——利奈唑酮(Linezolid)，用于治疗耐青霉素、大环内酯类和其他抗菌药物的革兰氏阳性菌感染，该药物已于2000年4月在美国批准上市。

但由于该药物已经应用很长时间，逐渐产生了一些耐药菌，使其疗效降低，因此寻找新的药物是必要的。

发明内容：

本发明经过研究，找到了一种通式I的噁唑烷酮类化合物，并发现其与现有技术相比具有良好的抗耐药菌活性。

本发明的化合物，包括其消旋体或旋光异构体，也包括其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

其中

R₁和R₂相同或不同，分别独立地选自氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇环烷基、C₂-C₁₀烯基和C₂-C₁₀炔基，

或R₁和R₂与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R₁和R₂连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R₁和R₂所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键。

本发明优选的化合物中R₁和R₂相同或不同，分别独立地选自氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇环烷基，或R₁和R₂与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1H-1，2，4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基。

本发明更优选的化合物中R₁和R₂相同或不同，分别独立地选自氢、C₁-C₆烷基，或R₁和R₂与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基。

本发明特别优选的化合物其中R₁和R₂与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基。

本发明最优选的化合物为N-[[(5S)-3-氟-4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺。

按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式I化合物可以与酸生成其药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，下列酸是特别优选的：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸和天冬氨酸。

本发明最优选的化合物的盐为盐酸盐或甲磺酸盐。

本发明还包括本发明化合物的溶剂化物，如乙醇，水等，其中，可含有不同量的水，如一水合物、半水合物、一个半水合物、二水合物或者三水合物。